191例氟喹诺酮类药物不良反应分析
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摘 要 目的：调查我院氟喹诺酮类抗菌药物不良反应发生的情况和特点。方法：收集我院上报的191例氟喹诺酮类药物的不良反应报告，按患者的一般情况、涉及药物、给药方式、不良反应涉及器官及临床表现等方面进行汇总和分析。结果：不良反应主要发生在60岁以上患者中(45.02% )；女性不良反应的发生比例明显高于男性；共涉及3种氟喹诺酮类药物，主要以左氧氟沙星为主；严重不良反应事件为3例（1.57%），皆为过敏性休克；引起不良反应的主要给药途径为静脉给药(164例，85.90% ) ；不良反应主要损害类型为皮肤及其附件损害、消化系统损害。结论：加强氟喹诺酮类药物不良反应的监测工作，以减少氟喹诺酮类药物不良反应、提高临床合理用药水平。
关键词 氟喹诺酮类药物 药品不良反应 合理用药 调查分析
中图分类号：R978.1 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2012)03-0036-03
Analysis of 191 cases of adverse drug reactions induced by fluoroquinolones
XU Hong-bing1*，TAN Ji-liang2，LI Xiao-yu1，LIU Gao-lin1**
（1.Department of Pharmacy，First People’ s Hospital of Shanghai，Shanghai Jiao Tong University，
Shanghai，200080；2. School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai，200025）
ABSTRACT Objective: To study the characteristics of the adverse drug reactions (ADR) induced by fluoroquinolones. Methods: A total 191 cases of fluoroquinolones-induced ADR reported in our hospital were subjected to statistical analysis with regard to the general information，the drugs involved，routes of administration，ADR-involved organs and clinical manifestations etc. Results: In all of the cases collected，adverse events were mainly involved in the aged people over 60 years（45.02%），the proportion of women was significantly higher than that of men. Three drugs of fluoroquinolones were involved，predominantly levofloxacin. Three cases were anaphylactic shock belonging to serious adverse events. 164 cases （85.59%）occurred via intravenous administration. Lesions of skin and its annex and the digestive system were the major ADR types. Conclusion: Tightening reporting and monitoring of fluoroquinolones-induced ADR may contribute to the reduction of the ADR and can improve clinical medication level.
KEY WORDS fluoroquinolones；adverse drug reactions；rational drug use
药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)是指合格药品在正常用法、正常用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。ADR的发生原因有药物因素、机体因素以及用药不合理、饮食、合并用药等其它因素。氟喹诺酮类药物( fluoroquinolones，FQ)具有抗菌活性强、抗菌谱广、口服吸收好、生物利用度高、组织分布广、血浆半衰期长、使用方便、与其它抗菌药物之间交叉耐药现象较少等特点，临床上广泛用于治疗各种感染性疾病，在医院抗菌药物应用中的处方量仅次于β-内酰胺类抗菌药物。然而，由于这类药物自身的药理特点及不合理用药现象的日益增多，随着临床大量应用，其ADR的发生率逐渐升高[1]。本文通过对我院近3年（2008-2010年）来医务人员报告的191例FQ引起的ADR进行回顾性分析，对FQ ADR的发生情况进行分析，总结其发生特点，为临床合理应用、安全应用提供参考[2]。
1 数据与方法
收集我院医生、护士、药师上报的191例FQ致ADR的报告表，利用Excel软件建立相关表格并将其作为研究对象，对研究对象的一般情况、涉及药物、给药方式、原患疾病、ADR临床表现及发生时间等进行回顾性统计和分析。其中ADR与用药的相关性评价，根据国家药品不良反应监测中心制定的不良反应的发生与用药有无合理的时间关系，是否符合已知的不良反应类型，停药后是否消失或者减轻，再次用药是否出现同样反应，不良反应是否可用合并用药的作用、病情的进展、其它治疗的影响予于解释等均经报告人的分析并进行过关联性评价。
2 结果
2.1 一般情况
191例ADR 报告中男性占85例(44.5% )、女性占106例(55.5% )，女性比例稍高于男性；患者年龄最小2岁、最大100岁，18岁以下患者2例；既往有药物过敏史者6例，皆为头孢菌素类药物过敏史。具体年龄分布情况见表1。
2.2 严重的ADR
严重的ADR共3例(1.57% )，均为过敏性休克。
2.3 给药方式
191例报告中164例(85.9% )为静脉滴注，2例（1%）为静脉注射，25例（13.1%）为口服给药。
2.4 涉及药物品种
共涉及左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星3个品种，分别占72.77%、10.47%和16.75%。
2.5 用药患者的原患疾病
以呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染为主，详见表2。
2.6 ADR的损害类型及临床表现
以皮肤、消化系统、神经系统不良反应为主，见表3。
2.7 不合理用药致ADR情况
由于用药不合理引起的ADR 23例（12.04%），其中用药指征不明18例、用药剂量过大2例、输液速度过快13例。
2.8 关联性评价
191例ADR中“肯定”报告3例，“很可能”报告77例，“可能”报告108例，“可能无关”和“待评”报告共3例。
3 讨论
3.1 一般情况分析
从性别来看，女性发生ADR的多于男性，是否与女性特殊生理周期有关有待探讨。 60岁以上人群的ADR发生率高，可能与这类人群用药频率较高有关。另外，FQ的45%～60%以原型从尿中排泄，而老年人的肾血流量为年轻人的40%～50%，对药物的排泄也相应减少，易造成体内药物浓度增高，加上老年人常同时服用多种药物，相互作用引起血药浓度变化后更易发生ADR。有2例18岁以下患者使用FQ。动物实验表明，应用FQ后，幼龄动物的关节软骨首先会形成囊泡，进而逐渐分裂，导致非炎性和侵蚀性关节病，这种侵蚀优先作用于关节承重部位 [3，4]，故国家己明文规定不推荐未成年人使用FQ。
3.2 严重的ADR分析
严重的ADR共3例(1.57% )，均为过敏性休克。1例是超剂量使用；1例是18岁以下患者使用，造成过敏性休克；1例是静脉输注速度过快造成过敏性休克。由于抢救及时，均未造成致命后果。
3.3 给药方式分析
FQ具有良好的药代、药效动力学特征，按理对一般感染应口服给药，但临床上却大多采用静脉给药。在191例ADR病例中，164例为静脉滴注引起。虽然静脉内用药起效快、生物利用度高，但药物杂质也直接进入了血液循环，与口服相比易引起ADR，一些严重的ADR如过敏性休克都是静脉给药引起的。
3.4 ADR的损害表现分析
皮肤及其附件损害与FQ以及制剂中的杂质易引发病理性免疫反应、包括光敏反应有关。FQ及其代谢产物与中枢抑制性神经递质γ - 氨基丁酸(GABA)竞争性结合GABA受体，抑制GABA的活性，使中枢神经兴奋性增加。另外，氟原子具有一定的脂溶性，能较好地透过血脑屏障进入脑组织，若剂量过大或肝、肾功能不全，药物清除率将下降，脑组织液中的药物浓度会升高，导致细胞内渗透压增加，使神经细胞水肿，出现头痛、头晕、疲倦、失眠等神经系统不良反应。其中一些ADR表现也不能排除患者心理因素和空腹因素的影响。患者静脉穿刺时紧张也会引起头晕、心悸等不适，而空腹时机体代谢较弱，静脉穿刺会致产生一系列生理变化，使患者出现心跳加快、呼吸加快等，加上患者本身体质差，容易造成头晕现象。空腹低血糖反应也可以引起面色苍白、心悸、出冷汗等。FQ可使胰岛细胞中三磷酸腺苷敏感的钾离子通道受阻，导致胰岛素分泌紊乱而出现血糖水平的紊乱[5]，临床上表现出头晕、冷汗、心悸、意识丧失等。
191例ADR中未见跟腱炎或断裂、血糖波动、QT时间延长等FQ较多见的特殊性ADR，说明临床医生、药师对发现ADR缺乏针对性与主动性。临床药师在医疗团队中应根据自身学术特长，注意发挥主观能动性，不仅要重视严重的药物不良反应的发生，同时也要善于观察发现药物本身一些常见的不良反应，确保药物临床使用安全、合理、经济。
3.5 不合理用药致ADR分析
急性上呼吸道感染中病毒感染占90%以上，初期治疗以休息、对症及抗病毒治疗为主，如果病情加重、继发细菌感染或有并发症时可选用抗菌药物。卫生部2009年38号文件明确指出，FQ的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染、泌尿系统感染，其它感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用。左氧氟沙星在我院应用频次较高值得商榷，用药者多为呼吸道感染，其中单纯病毒感染占相当比例，无指征应用FQ是ADR发生的主要原因，恶心、呕吐等多与剂量有关，尤其与静脉给药滴速密切相关，静脉炎等不良反应更与药液浓度过高、稀释不当有关[6]。
3.6 关联性分析
临床上一旦怀疑发生了ADR，医生往往不会再选用该药物，所以报告表中只有3例“肯定”报告，余以“很可能”和“可能”居多。报告表的填写一般为回顾性的，相关数据不完整会对因果关系评价产生一定的影响；有些病情的临床表现与FQ的不良反应很相似，也会影响关联性评价。
为减少FQ的不良反应，应加强临床应用管理：1）按卫生部的规定严格掌握用药指征、包括严格限制儿科使用[7] ； 2）规范掌握给药途径，仅病情较重患者才选择静脉给药，一旦症状好转，应及时采取序贯疗法，改为口服给药，这不仅能降低可能发生的不良反应，同时可以缩短住院时间和节约医疗费用[8，9]； 3）强调主动、有针对性地加强重点ADR和用药时间段的监测、尤其是关注过敏性休克速发型严重ADR的发生，发现问题及时处理；4）做好不良反应监测和报告工作，及时分析、判断因果关系，并定期将分析结果向临床通报，指导临床合理用药、安全用药，避免ADR的重复发生[10]。
参考文献
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（收稿日期：2011-10-08）