温热化疗栓塞治疗原发性肝癌的临床观察

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作者：任爱群，沈 翎，林永展，林中华

【摘要】 目的 探讨经肝动脉温热化疗栓塞治疗原发性肝癌的临床可行性。方法 经肝动脉温热化疗栓塞治疗原发性肝癌患者15例，观察疗效并记录毒副反应，与26例常规肝动脉化疗栓塞治疗的原发性肝癌患者比较。结果 治疗组肿瘤生长率为-0.51±0.24，对照组为-0.23±0.21，两组比较差异有显著性（P<0.01），近期有效率治疗组86.7%，对照组65.4%，两组比较差异有显著性（P<0.01）。毒副反应两组差异无显著性。结论 经肝动脉温热化疗栓塞治疗原发性肝癌临床可行。

【关键词】 原发性肝癌；温热；化疗；栓塞

【Abstract】 Objective To study of intra-arterial hyperthermia chemoembolization(IHCE) feasibility for the treatment of primary hepatic carcinoma(PHC).Methods Fifteen patients of PHC treated with IHCE，to observe the clinical efficiency and write down side-effect.The results were compared with these of other twenty-six patients of PHC received routine transcatheter arterial chemoembolization(TACE).Results The tumor growth rate in the study and the control group was respectively -0.51±0.24and -0.23±0.21，with a significant difference(P<0.01).The short-term effectiveness was 86.7% in the study group and 65.4% in the control group(P<0.01).No significant difference in side-effect occurrence between two groups.Conclusion IHCE for the treatment of PHC is feasible in clinical medicine.

【Key words】 primary hepatic carcinoma(PHC)；hyperthermia； chemotherapy；embolization

原发性肝癌在因癌症死亡原因中占重要位置，手术切除是首选治疗方法，但约70%患者发现时已属中晚期，病变广泛或已有转移，加之多伴有肝硬化，不能接受手术切除；全身化疗及放疗副作用大，缓解率低。自Kato于1981年首先提出肝动脉栓塞术治疗肝癌，肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）已成为肝癌非手术疗法中的首选方法［1］。温热治疗和TACE联合应用，不仅有热疗的细胞毒作用，而且具有化疗增敏作用。2003年以来，我们将温热灌注和常规介入治疗相结合治疗原发性肝癌15例，并与同期常规介入治疗的26例患者作对比，现报告如下。

1 资料与方法

原发性肝癌41例，均有B超、CT及肝动脉造影诊断依据，其中11例经病理证实。甲胎蛋白（AFP）值升高者32例（阳性率为80.5%）。病灶单发9例，多发32例。均无介入治疗的禁忌证。随意分为温热化疗栓塞组（治疗组，15例）和常规化疗栓塞组（对照组，26例），两组的相关临床资料见表1，经χ2检验或t检验，两组各项资料的差异无显著性，具有可比性。

采用Seldinger技术，在电视监视下经皮股动脉穿刺，引入导管和导丝，造影（非离子造影剂）明确肿瘤的大小、分布和供血情况，然后尽可能超选至肿瘤的供血动脉内行灌注和栓塞。治疗组：先灌注62℃半量化疗药碘油乳剂栓塞，再灌注62℃化疗药液200ml，历时约10min，最后再灌注剩

表1 41例原发性肝癌患者临床资料及分组

注：χ2（t）检验，P均>0.05，临床分期由2001年全国肝癌会议制定

余的半量化疗药碘油乳剂栓塞，化疗药碘油乳剂的灌注一般在电视监视下进行，用量及速度根据肿瘤的血管丰富情况和血流速度而定，一般总历时约10～20min。对照组：在室温下（20℃左右）行常规化疗灌注与栓塞。两组所用化疗药包括：顺铂60～100mg或卡铂100～200mg、吡柔比星20～40mg、5-氟尿嘧啶500～1000mg，每次根据肝功能及白细胞情况选用2～3种联合应用，化疗药碘油乳剂由所选用化疗药中的1或2种的半量加入碘油4～20ml内配制而成。部分患者再注入明胶海绵细条或颗粒。治疗中部分患者因血管痉挛、栓塞后局部疼痛血管内注入2%利多卡因5～10ml。拔管后，穿刺部位加压止血包扎，按介入治疗术后常规处理。

观察记录治疗前后及治疗中的症状、体征，定期实验室检查血常规、肝功能和AFP，影像学随访肿瘤大小、坏死、肿瘤血管及碘油沉积情况。计算肿瘤生长率，其公式为：（治疗后肿瘤大径乘积-治疗前肿瘤大径乘积）÷治疗前肿瘤大径乘积。依据治疗后肿瘤大小、肿瘤血管、AFP值变化及碘油沉积情况［2］，将近期疗效分为：临床治愈或明显缓解（CR）、好转（PR）、稳定（NR）和进展或恶化（PD）4级，有效率=［（CR例数+PR例数）/总例数］×100%。急性和亚急性血液毒性分级按WHO标准［3］分为0～Ⅳ度，0度正常，Ⅰ～Ⅱ度为轻度，Ⅲ和Ⅳ度分别为中度和重度。统计学方法包括χ2检验、t检验等。

2 结果

碘油用量治疗组为4～20ml，平均10.45±4.65ml；对照组为4～20ml，平均11.35±5.20ml。治疗组明胶海绵栓塞5例，对照组7例。治疗后1个月复查肝脏CT，两组患者治疗前的瘤灶大部分有不同程度的缩小，对照组中巨块型的患者子灶增大、增多现象发生较高，而治疗组类似现象不多见，本资料样本不大，有待进一步观察。

DSA显示第1次温热化疗栓塞：治疗后血管分支减少，见图1～4。

图1.2为同一患者，肝右叶结节型肝癌术后3个月复发。图1：DSA显示肿瘤血供丰富；图2：第1次温热化疗栓塞治疗后，DSA复查示血管分支明显减少；图3.4为同一患者，肝右叶结节型肝癌术后2个月复发。图3：DSA显示肿瘤血供丰富；图4：第1次温热化疗栓塞治疗后，DSA复查示未见明显的肿瘤血管 治疗组的肿瘤生长率为-0.51±0.24，对照组的肿瘤生长率为-0.23±0.21，两组比较t=-3.904，P<0.01，差异有显著性。近期疗效治疗组CR 6例，PR 7例，NR 2例，PD 0例，近期有效率为86.7%。对照组CR 3例，PR 14例，NR 7例，PD 2例，近期有效率为65.4%，两组比较χ2=8.714，P<0.05，差异有显著性。

在热灌注过程中，所有患者均有不同程度上腹灼热、胀顶不适和(或)疼痛、出汗、心率增快。绝大多数患者均能耐受，少数难以忍受者，适当降低灌注速度和(或)注入2%利多卡因5～10ml，即可减轻症状，完成治疗。热化疗栓塞过程中出现的其他症状与常规化疗栓塞相似，常规化疗栓塞亦有多例伴有上腹灼热胀痛。

两组治疗后的主要症状和体征包括：肝曲疼痛或疼痛较治疗前加重，食欲减退，恶心、呕吐，乏力和轻度黄疸。实验室检查部分有以白细胞、血小板计数不同程度下降为主的血液毒性（P<0.05），以谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素升高和白球蛋白比例下降为主的肝功能损害表现（P<0.05），但上述改变在两组间的差异均无显著性（P>0.05）。毒副反应在两组的发生情况见表2，经χ2检验，两组差异无显著性。

表2 治疗组与对照组毒副反应比较 (例)

3 讨论

温热治疗是20多年前兴起的一种肿瘤治疗新方法，临床和动物实验证明，加热至41℃～45℃并维持数十分钟，可引起生物大分子调变失去稳定性，导致代谢失调，代谢反应加快，造成DNA或RNA损伤并影响其修复，诱导凋亡等效应， 对肿瘤细胞发挥有效的选择性杀伤和抑制作用。近来研究还表明，局部温热尚可提高免疫功能，但其机制目前尚未完全阐明［4］。温热可以提高不少化疗药物的疗效，药物不同，与温热协同作用机制也不一致。温热对肿瘤的杀伤之所以有选择性，是由于肿瘤组织血管、微循环结构特点等与正常组织不同，肿瘤细胞常处于低氧、低营养及低pH值状态，而处于这种状态的恶性肿瘤细胞对温热的耐受性明显低于正常组织细胞，其对温热杀伤作用更为敏感［5］。

目前临床上热疗时常用射频、微波、超声等加热，这些加热方法常有以下不足：(1)血流的降温效应不仅使癌灶受热不均匀，而且随着血液的流动，热量将带至全身，体温也随之上升，患者常不能耐受高温；(2)操作复杂，需要采取保护措施；(3)温热与化疗难以同时进行；(4)不同部位常要求用不同的加温设备，缺乏可以通用的加温装置。致使热疗尤其是热化疗在临床上的广泛应用迄今仍受到限制。

本研究利用超选择插管技术，将化疗药液与碘油加温后，经肿瘤供养动脉灌注行温热化疗栓塞。这样可使肿瘤局部的热量和化疗药相对集中且接触时间长，协同效果增加。另一方面栓塞造成的肿瘤局部缺血、缺氧和pH值下降加重，更加增加其对温热的敏感性。据樊树峰等报道［6］60℃～65℃的液体以20～40ml/min的速度经80cm长的5F导管灌注，导管流出温度均数为47℃左右，它与等量生理温度的血液混合后温度为42℃。本研究结果显示温热化疗栓塞组的有效率明显高于对照组，治疗组的肿瘤生长率显著低于对照组。另外发现治疗组中巨块型的患者的子灶增大、增多的现象较对照组不显著，不知是否与温热可增强患者的免疫功能相关，值得进一步深入研究。

在温热灌注的过程中，患者常有上腹灼热、疼痛、不适及出汗和心率增快的现象，但上述反应均属一过性的，停止灌注及利多卡因处理后很快即可缓解，其他毒副反应基本同常规化疗栓塞。可能由于我院对TACE适应证选择相对严格，两组均未遇到严重的毒副反应。

本研究尚未对温热化疗栓塞患者的远期疗效，即患者的生存期的提高，改善生存患者的生活质量等方面作出阐述。然而TACE作为肝癌非手术疗法中的首选方法，加用温热灌注是一种有希望增进疗效的可行措施，有待进一步推广及观察。

【参考文献】

1 叶任高，陆再英.内科学.北京：人民卫生出版社，2004，455-457.

2 中华医学会中华放射学杂志编委会介入放射学组.肝癌介入治疗规范化条例(草案).中华放射学杂志，2001，35：887.

3 Muller AB，Frcp MB，Hoogstraten B，et al.Reporting resulting of cancer treatment.Cancer，1981，47：207.

4 张洪新，王执民，齐连军，等.原发性肝癌肝动脉热化疗栓塞对患者红细胞免疫功能的影响.介入放射学杂志，2002，11：16.

5 彭楠，赵彼得，郭新娜.吐温80在深部脏器肿瘤热疗加化疗中的初步应用.中华放射肿瘤学杂志，1999，8：3.

6 樊树峰，汝复明，童乾纲，等.吐温80温热灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌的临床研究.临床放射学杂志，2003，22(12)：1045-1049.