无水氢醌乳膏的制备及稳定性考察

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摘要：目的 完善无水氢醌乳膏的处方和制备方法，对氢醌乳膏的稳定性进行考察。方法 采用常温长期试验法，对氢醌乳膏的有效期进行预测。结果 15个月内的氢醌乳膏，性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、有无分层和微生物限度检查均符合规定。结论 我院的无水氢醌乳膏，稳定性较好，在治疗周期上能够满足临床需求。

关键词：无水；制备；稳定性考察

氢醌乳膏是我院使用多年的外用制剂，其成本低廉、工艺简单，长久以来一直作为我院皮肤科的特色制剂，深受患者欢迎。作为皮肤脱色剂，可以阻断酪氨酸酶，催化酪氨酸转变成二羟基苯丙氨酸，从而抑制黑色素的生物合成，不损毁黑色素细胞，也不影响已合成黑色素[1]。临床主要用于治疗色素沉着过度性皮肤病，如黄褐斑、雀斑、黑变病等。一般的o/w氢醌乳膏配制时易受氧、碱性物质、金属离子、络合体等影响，破坏乳膏稳定性，氢醌乳膏放置一段时间易氧化变色。而利用非离子乳化剂可以作为溶剂和乳化剂的特性，配制出无水氢醌乳膏，笔者对其稳定性进行了考察。

1 仪器和试药

CRT UV751紫外分光光度计，上海精密科学仪器有限公司；JRJ 300-S型数显高剪切乳化搅拌机（转速200-11000转/分钟），上海标本模型厂；GTG半自动膏剂灌装机，湖南中诚制药机械厂；ETH-1P-A药品稳定性试验箱，爱德生仪器有限公司；FA-1104分析天平，上海精密科学仪器有限公司，氢醌标准品（100221-200301，中国药品生物制品检定所），苯醌对照品（101197-201101，中国药品生物制品检定所），氢醌、硬酯酸、单硬脂酸甘油脂、液状石蜡、白凡士林、甘油等为药用标准。

2 处方与制备

2.1 处方

氢醌30g，硬脂酸100g，单硬脂酸甘油酯150g，白凡士林380g，液体石蜡80g，0P乳化剂100g，亚硫酸氢钠2g，羟苯乙酯1g，甘油157g。

2.2 制备方法

称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林，液体石蜡，加热至100℃熔化，冷水浴降温至50℃备用；另取亚硫酸氢钠、羟苯乙酯和OP乳化剂加入甘油中加热至100℃，搅拌2分钟得透明甘油溶液，冷水浴降温至50℃备用；将油相缓缓加入甘油液中，边加边搅拌，冷水浴快速降温，开启高剪切乳化机，转速设定为5000转/每分钟，待冷却至40℃±2℃，膏体呈半凝固状态时加入氢醌，乳化机转速调整为10000转/每分钟，持续乳化搅拌至凝固，即得。

3 长期稳定性考察

供试品3批，放于稳定性试验箱，设定温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%，放置24个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月、24个月，按2010版中国药典乳膏剂稳定性重点考察项目进行。

3.1 性状

依照《中华人民共和国药典》2010版二部凡例：外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定[2]。记录样品的外观色泽和膏体形态。

3.2 均匀性

参考《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅠF的乳膏剂通则，乳膏剂应均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性[3]，记录样品的均匀性是否合格。

3.3 含量测定

含量测定采用双波长紫外分光光度法测定无水氢醌乳膏中氢醌的含量[4]。

3.4 粒度

依照《中华人民共和国药典》2010版二部附录Ⅸ E的粒度和粒度分布测定法（第一法）检查，不得检出大于180μm的粒子[5]，记录样品是否合格。

3.5 有关物质

氢醌又名对苯二酚，为光感性物质，酚羟基极易被氧化成棕褐色的1，4-对苯醌，乳膏中苯醌的含量增多，颜色就会加深。在计算机图像处理中， 图像的色彩是用RGB值来表示的。对黑白图像，R，G，B值均相等，称为灰度值，每一个像素有一个灰度值，对于8位的灰度图像，其灰度值范围为0-255，人眼可以分辨出8个灰度级的差别[6]。以摄影标准白卡纸为标准白色，在photoshop提供的色彩模式里对彩色图像进行采样[7]，灰度值的范围从255-0，R=G=B=255即是白色，R=G=B=0即是黑色，灰度值降得越多，意味着样品开始变色，降值8以上人眼可以观察到。根据医疗机构制剂质量标准，氢醌的含量百分比差异应控制在标示量的±10%，配制0.3%的苯醌膏体作为对照，测得0.3%的苯醌膏体的灰度值R=G=B=233，样品灰度降值≥255-233=22，即超过色泽限度，氢醌中的有关物质（苯醌）的测定方法尚未确立，只能以色泽限度来考察，只要色泽限度不合格，即使含量合格也能判定样品质量不合格。同法记录无水氢醌乳膏的灰度降值，结果见表1。

3.6 有无分层

参考《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅠF的乳膏剂通则，乳膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬；乳膏剂不得有油水分离及胀气现象[8]，记录样品有无分层现象。

3.7 微生物限定检查

依照《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅪJ的微生物限度检查法[9]，检查样品受微生物污染的程度。

4 实验结果

实验结果见表1，在0-15个月的考察时间段，挤出膏体检查，肉眼观察乳膏的外观没有太大的变化，保持半透明白色膏状，批号090201的氢醌乳膏在21-24个月出现膏体轻微变黄的现象。均匀度在整个过程的检查中均合格。当用甲醇提取变色乳膏中的氢醌时，其中的苯醌及抗氧剂亚硫酸氢钠随氢醌一起被提至甲醇中，在溶剂中，氢醌与苯醌间的可逆反应在亚硫酸氢钠的存在下会向着氢醌方向偏移，使提取液中的氢醌量被大部分恢复到没有氧化时的水平，以此提取液作UV测定，或是作其他方法的测定，得到的氢醌含量与未氧化时基本相同。因此认为，现行的各种氢醌乳膏的含测方法，实质上仅能作为氢醌投料量正确与否的测定，而不能正确测出已氧化变色乳膏中的氢醌含量[10]。从表1也能看出各批次的氢醌乳膏的含量值比较稳定。粒度在整个考察过程的检查中均合格，样品乳膏也无酸败、异臭、变硬现象，无油水分离及胀气现象。氢醌乳膏R=G=B值在21个月的考察期内，R=G=B值全部在233的限度之上，24个月以后出现比较大的降幅。0-15个月的降值≤8，我院无水氢醌乳膏的有效期可以定为15个月。

5 讨论

水溶液对于氢醌来说是极不稳定的溶媒，无水氢醌乳膏能很好的克服这一点，用遮光性好的铝膜软管密封包装，有效防止光线的影响。甘油有较强的吸水性，建议用清水清洁皮肤后涂抹薄薄一层即可。

本实验选用稳定性较好的白凡士林，凡士林克服本品有干燥感的特点，不影响药物释放，少量甘油主要作为保湿剂，能减少乳膏的油腻感[11]。选用中性填充基质单硬脂酸甘油酯，选用偏酸性的硬脂酸更利于组成偏酸性的油相基质，利于氢醌乳膏的长时间稳定。开启管口使用后，膏体与空气中的氧气接触，亚硫酸氢钠能提高氢醌的抗氧化能力。

我院配制时使用小型高剪切乳化机搅拌，改变过去简单的机械搅拌、研磨的方法，随之能显著提高药物分散均匀度和乳膏细腻度，实验中所配制无水氢醌乳膏全部没有出现分层、破相现象。

氢醌为弱酸性药物，性质不稳定，其水溶液因氧化而呈褐色[12]。氢醌为光感性物质，性质不稳定，在碱性条件下或金属离子存在下易氧化变质[13]，选用耐酸碱的非离子型OP乳化剂作为氢醌乳膏的乳化剂，可以避免十二烷基硫酸钠的碱性和吐温―80的络合影响，所配制剂的稳定性更好。油膏中含有OP乳化剂，OP乳化剂水溶液的PH值范围为6-7，正常皮肤的PH范围为5-6[14]，比较接近，可以减少对皮肤的刺激性，方便患者清洗，消除油腻感。

本品在分装、贮存及使用过程中，应注意遮光、密闭，以防止有效期内主药含量下降[15]，内包装已成为影响医院制剂质量的重要环节[16]。氢醌乳膏的临床治疗周期一般为5-6个月，我院氢醌乳膏在治疗周期上能够满足临床需求。

参考文献

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