血小板升高与非小细胞肺癌远处转移关系探讨
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【摘要】 目的：探讨非小细胞肺癌患者的血小板升高与其发生远处转移的关系。方法：回顾性分析2011年1月—2012年1月笔者所在医院206例非小细胞肺癌患者的临床资料，以初诊时血小板计数为准，分为血小板升高组和不升高组，比较两组在初诊时及整个病程中观察到的远处转移在总样本中所占比率的差异。结果：在血小板升高组和不升高组，初诊时发生骨转移的情况分别是16例（30.8%）和18例（11.7%），两组比较差异有统计学意义（字2=10.270，P=0.001），整个病程中骨转移的发生情况分别是27例（51.9%）和42例（27.3%），两组比较差异有统计学意义（ 字2=10.604，P=0.001），而其他部位的转移两组比较差异无统计学意义。进一步将血小板升高组分层，发现随着血小板计数的升高，病程中发生骨转移的几率增大。结论：血小板升高是非小细胞肺癌患者发生骨转移的重要相关因素。
【关键词】 非小细胞肺癌； 血小板升高； 远处转移； 骨转移
自1872年Riess L首次报道了恶性肿瘤患者中存在血小板升高以来，血小板升高和恶性肿瘤间的相互关系逐渐引起了人们的关注。从上世纪90年代末，关于血小板升高和恶性实体瘤间的相关性文献逐渐增多，涉及肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、食管癌等[1—9]。据国外文献报道，约18%～60%的恶性实体瘤患者伴有血小板升高，其中原发性肺癌伴血小板增多的比率约为16%～32%。在本研究中，血小板升高比率为25.2%，与国外文献报道的16%～32%基本相符。肿瘤患者的血小板升高，将引起凝血异常，导致高凝状态，容易并发血栓，而血栓形成是癌细胞血行转移的先决条件[10]。因此Khorana等[11]学者认为，血小板升高将增加肿瘤血行转移的机会。本文即着眼于该观点，通过回顾性分析笔者所在医院206例非小细胞肺癌患者的临床资料，探讨血小板升高和发生远处转移的相关性，为进一步研究提供更多的临床资料。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年1月—2012年1月首次在笔者所在医院确诊的206例非小细胞肺癌，并排除引起血小板数量和功能改变的先天性或获得性疾病的影响，且近期未使用影响血小板的药物。年龄48～71岁，平均（56.3±9.8）岁。男139例，女67例，男：女=2.1：1。
手术病理确诊33例，CT引导下经皮肺穿刺活检65例，气管镜活检108例。腺癌164例，鳞癌42例。初诊时和整个病程中观察到的远处转移情况见表1。
1.2 采血仪器及方法 在清晨、空腹、静卧条件下，取外周血2 ml，注入盛有0.1%乙二胺四乙酸二钠抗凝剂0.01 ml的试管中混匀，均在2 h内采用全自动血细胞分析仪进行测定。
1.3 分组方法 按照初诊时（接受任何抗肿瘤治疗前）患者的外周血血小板计数，分为血小板升高组：PLT≥300×109/L，共52例（25.2%）；血小板不升高组：PLT
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计数资料采用 字2检验，P
2 结果
2.1 骨转移在血小板升高组和血小板不升高组间的发生率 在血小板升高组和不升高组，初诊时发生骨转移的情况分别是16例（30.8%）和18例（11.7%），两组比较差异有统计学意义（字2=10.270，P=0.001），整个病程中骨转移的发生情况分别是27例（51.9%）和42例（27.3%），两组比较差异有统计学意义（字2=10.604，P=0.001），而其他部位的转移两组比较差异无统计学意义，提示血小板升高的患者，发生骨转移的比率增高。见表2。
2.2 分层后血小板升高和骨转移两者间的关系 初诊时发生骨转移的比率在血小板升高三组中较高（均≥28.6%），而在血小板不升高组较低（11.7%），检验后发现在初诊时组间各水平发生骨转移比较差异无统计学意义（字2=10.671，df=3，P=0.014，线形趋势字2=9.227，df=1，P=0.002）。见表3。在病程中，三个血小板升高组中发生骨转移的比率明显高于血小板不升高组，检验后发现各水平组间发生骨转移比较差异有统计学意义（字2= 13.644，df=3，P=0.003，线形趋势 字2=12.041，df=1，P=0.001）。见表4。
3 讨论
通过本次研究发现，不论是初诊时，还是病程中，血小板升高组的骨转移比率均显著高于血小板不升高组，两者间比较差异具有统计学意义（P
骨转移是多种恶性肿瘤发生血道转移较常见的转移方式，特别是中轴骨（脊柱、骨盆等）及长骨近端，由于其血运丰富，含大量血窦，且血流方式多样，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中[12]，因此是远处转移的好发部位，原发灶以肺癌、乳腺癌、前列腺癌最为多见。目前肿瘤发生骨转移的生物学机制广泛为学术界承认的是1889年Paget等提出的种子—土壤学说[13]，其中种子是肿瘤细胞，土壤是骨组织。种子从原发部位转移到骨组织土壤至少需要经过脱落、游走、趋化、黏附、转移后生长、血管形成、成瘤等步骤，而血小板在肺癌细胞骨转移的所有中间步骤中都起到了促进作用。
首先，肺癌细胞不断从原发灶脱离，进入血液循环，但只有约0.01%能够在血液循环中存活并最终形成转移灶。因为一方面血流的机械损伤将使癌细胞受到明显破坏，另一方面进入循环的癌细胞要受到宿主免疫防御系统的攻击[14]。因而就需要一个“保护体”。肺癌细胞通过诱导血小板活化，使血小板激活并聚集在自己周围形成血小板—肿瘤细胞复合物，这就如同给肿瘤细胞穿上了“防护外套”，避免血流的攻击，同时也降低了肿瘤细胞在宿主中的免疫原性，使之获得逃避免疫监视的能力，特别是避免了NK细胞的杀伤作用，这样，被血小板包裹的肿瘤细胞就获得了在血液环境中生存的能力[15]。此外，血小板还可以在肿瘤细胞和毛细血管内皮细胞或内皮下基底膜部形成粘连桥，进而促进肿瘤细胞的侵袭和转移[16]。
其次，进入循环的肺癌细胞需要借助其本身和骨基质细胞产生释放的趋化因子，有选择性地迁移至特定靶器官，通过肺癌细胞表面的黏附分子与骨髓基质细胞及骨基质形成黏附，这些黏附反应通过复杂的信号转导使肿瘤细胞产生大量血管生成因子和骨骼吸收因子，从而促进肿瘤细胞在骨内生长[17]。可以看出，在癌细胞的趋化、黏附过程中，细胞黏附分子起到了至关重要的作用。而当血小板被激活时，其表达的黏附分子之一——整合素GPⅡb/Ⅲa就会增加，同时血小板活化后所释放的多种细胞因子可以激活骨组织表达整合素αvβ3、GPIbα和ICAM—1、VCAM—1等黏附分子，它们均可介导肺癌细胞与骨髓基质及骨基质黏附，激活细胞内信号传导途径，在肿瘤的转移进程中发挥重要作用[18]。
最后，激活的血小板还会释放出多种生物活性因子，其中血小板源性生长因子、转化生长因子—β等具有强烈的有丝分裂活性，可直接刺激某些肿瘤细胞的生长[19]，而VEGF、EGF、PDGF、HGF、IGF、bFGF、angiopoietin—1等多种细胞因子可促进肿瘤新生血管的形成，为肿瘤细胞在骨组织内生长提供重要条件[20]。
综上所述，笔者通过回顾性分析206例非小细胞肺癌患者的临床资料，对不同远处转移部位在血小板升高组和不升高组的发生率进行统计学分析，发现血小板升高是非小细胞肺癌患者发生骨转移的重要相关因素。但是血小板和恶性肿瘤的关系十分复杂，尽管研究了一百多年，仍有很多方面不清楚，本文只是初步探讨了血小板升高和非小细胞肺癌远处转移的相关性，为进一步研究肿瘤性血小板增多及远处转移提供了一些临床资料，还需要更大样本的临床研究特别是前瞻性研究来进一步验证。
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（收稿日期：2012—06—29） （本文编辑：李静）