成人噬血细胞综合征40例临床分析
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噬血细胞综合征(HPS),或称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH),是一种单核巨噬系统过度反应性疾病,该病起病急,临床表现复杂,症状凶险,及时诊治可改善愈后。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本院2004年1月至2008年12月住院40例HPS患者。男23例,女17例;平均年龄43岁。其中感染相关性HPS(IAHS)13例,恶性相关性(MAHS)15例,自身免疫相关4例,病因不明8例。
1.2 HPS的诊断标准 HLH诊断指南2004版[1]
1.3 病原学检查
1.3.1 特异性抗体 入院即采静脉血2 ml,离心,取血清检测。ELISA法检测血清MP、EBV、CMV、RSV、CVB、RV、ADV等特异性IgM抗体。
1.3.2 EBV DNA荧光定量 治疗前取患者外周血2 ml,EDTA抗凝后,置-20℃冰箱,检测1次/周。
1.4 统计学处理 用SPSS10.0软件,计量资料以(x±s)表示,采用t或t’检验,P
2 结果
2.1 临床表现 所有病例均有发热、肝脾大。IAHS13例,其中淋巴结肿大9例,皮肤瘀斑或出血点8例,皮肤巩膜黄染2例。MAHS15例,皮肤瘀斑或出血2例。病原不明8例,淋巴结肿大3例;自身免疫相关4例,淋巴结肿大,皮肤瘀点、瘀斑。
2.2 病原学检查 EBV-CA-IgM阳性5例;EBV DNA阳性5例,EBV感染占IAHS的69.23%,占HPS的22.5%;CMV-IgM阳性、MP-IgM阳性、RSV-IgM阳性、CVB-IgM阳性各1例,分别占IAHS的7.69%,占HPS的2.5%;血细菌培养均阴性。
2.3 实验室检查
2.3.1 血象检查 全血细胞减少,IAHS11例,MAHS12例,病原不清HPS7例,自身免疫相关4例;Hb≤90 g/L,中性粒细胞最低0.2×109/L,血小板
2.3.2 肝功能、血脂等检查 所有病例ALT升高,最高达375 U/L;LDH升高,最高达1695 U/L;D-二聚体(DD)增高,最高达2296.35 μg/L;凝血酶原(PT)时间延长,胆红素(BIL)升高;清蛋白降低;三酰甘油升高3.23~6.56 mmol/L。
2.3.3 骨髓检查 IAHS13例中4例骨髓增生活跃,9例增生低下;MAHS15例骨髓增生活跃;病原不清HPS8例中6例骨髓增生活跃,2例增生低下;自身免疫相关4例骨髓增生低下;病例均见噬血细胞,吞噬有核红细胞、成熟红细胞、白细胞、血小板及细胞碎片等。
2.4 治疗与转归 IAHS13例予广谱抗生素并根据血细菌培养药敏结果调整,病毒感染者加用抗病毒药物,连续治疗2周。11例予大剂量人血丙种球蛋白注射液1.0 g/(kg•d),1~2 d。8例给依托泊苷150 mg/m2,1、2次/周,1个月后1次/周。好转3例,自动出院2例,放弃治疗3例,死亡5例。MAHS15例予糖皮质激素,依托泊苷150 mg/m2,1、2次/周,1个月后1次/周,均好转,10例0.5年余转化为非霍奇金淋巴瘤;3例10个月余转急性淋巴细胞白血病;2例3个月余转为朗格汉斯组织细胞增生症(LCH)死亡。自身免疫相关4例,经HLH-04方案治疗好转,10个月余复发,对化疗不敏感,死于多脏器衰竭、中枢浸润。8例病原不清HPS,治疗后死亡,好转各4例。
3 讨论
HLH可分为原发性和继发性二类,继发性HLH包括感染相关性HLH,肿瘤相关性HLH和巨噬细胞活化综合征(MAS)。HLH的发病机制迄今尚未清楚,但HLH和相关疾病的病理生理研究都提示淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活从而产生大量细胞因子[2-4],形成所谓的“细胞因子风暴”,导致HLH的临床表现。Verbsky等提出一种HLH的发病模式,即在免疫应答的早期,当抗原呈递给CD4+、CD8+细胞,启动免疫应答,针对抗原的效应细胞开始扩增,当达到足够数量,即开始清除体内病原体,一旦抗原负荷下降,免疫系统将恢复至至正常状态,当该过程一旦出现缺陷,将导致过度的免疫反应,HLH将会出现。
本研究32例患者明确了病因,恶性肿瘤最多,占37.5%,以T、NK细胞淋巴瘤为主,预后差。其次是感染,占32.5%,以EB病毒感染为主,EBV感染占IAHS的69.23%,占HLH的22.5%,EBV相关HLH表现重,尤其EBV-DNA定量阳性者,本组5例EBV-DNA定量虽有不同,临床均呈暴发经过,迅速死亡,与文献报道一致。EBV病毒选择性调控TNF-α基因表达,分泌TNF-α、TNF-γ抑制造血祖细胞增殖且使巨噬细胞活性增强,引起血细胞大量破坏、导致全血细胞减少。其中TNF、IL-1导致发热,肝功能受损,高三酰甘油血症和凝血功能障碍。
HLH临床差异很大,早期诊断、早期干预是改善预后的关键。临床出现持续高热、肝、脾、淋巴结大,超过三系血细胞减少,肝功能损害、凝血功能异常,高三酰甘油血症,应高度怀疑HLH,骨髓涂片检出噬血细胞可确诊。本病目前无有效的治疗方案,治疗措施在于大剂量静脉滴注丙种球蛋白、激素、化疗、干细胞移植等。本组显示15例MAHS病例早期对依托泊苷治疗反应敏感,但持续时间长短不一,3~10个月复发,出现肿瘤表现,进展迅速。EBV相关的HLH首选治疗为大剂量丙种球蛋白和皮质激素,EBV-HLH亦可应用HLH-2004方案[1]治疗。对于急进性肿瘤相关性HLH,可采用HLH-2004方案治疗,病情稳定后,再考虑化疗和骨髓移植。
参 考 文 献
[1] Henter J I,Horne A,Arico M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.
[2] Takada H,Ohga S,Mizuno Y,et al.Increased IL-16 levels in hemophagocytic lymphohistiocytosis.J Pediatr Hematol Oncol,2004,26(9):567-573.
[3] Takada H,Nomura A,Ohga S,et al.Interleukin-18 in hemophageocytic lymphohistiocytosis.Leuk Lymphoma,2001,42,(1-2):21-8.
[4] Verbsky J W,Grossman W J,Hemophagocytic lymphohistiocytosis;Diagnosis,pathophysiology,treatment and future perspective.Annals of Medicine,2006,38(1):20-31.