肝气郁结证患者脑电非线性分析参数近似熵的研究

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摘要：目的：探讨肝气郁结证患者脑电非线性动力学变化规律。方法：15例肝气郁结症患者和15例正常受试者按年龄、性别配对，用参数ApEn对安静闭眼、安静睁眼、睁眼心算3种状态下的脑电数据进行分析。结果：肝气郁结证患者部分区域的ApEn较正常人增高，随刺激条件的增加，肝气郁结证患者与正常人大脑皮层的ApEn均增高，但两者之间ApEn差异逐渐缩小。结论：脑电非线性分析相对客观和准确地观测到肝气郁结证患者皮层的变化，可以用来对肝气郁结证的脑机制进行研究。

关键词：肝气郁结证；脑电图；非线性动力学；近似熵

中图分类号：R2-03 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2008)04-0736-03

肝气郁结证是中医常见的证型，临床症状既有“胸胁、、少腹胀痛”等肝经循行部位症状和“痛经、月经不调、咽有梗阻感、神疲体倦、纳差、腹胀、便溏”等躯体症状，又有“抑郁太急、闷闷不乐、忧郁、沉闷思虑无穷、流泪”等情绪异常症状[1]，笔者曾利用正电子发射断层扫描（PET）对肝气郁结证进行研究，发现该证可引起相关脑区功能的改变[2]。利用混沌与分形理论等非线性动力学原理和方法研究和分析大脑的功能活动状态，己经成为大脑功能研究的新热点。脑电非线性动力学分析可以提供有关神经网络功能、相互联系的信息以及大脑功能活动变化轨迹等情况[3]。因此，本试验利用脑电非线性分析方法对肝气郁结证患者与正常人进行对比研究，探讨肝气郁结证患者脑电非线性动力学特性的变化特点。

1材料与方法

1.1诊断标准

参照中南大学湘雅医院中西医结合研究所有关肝气郁结证的诊断标准[4]，选择典型单纯肝气郁结证，无其他兼证夹杂患者。

1.2一般资料

肝气郁结证组（以下简称肝郁组）15例，其中男7例、女8例，来自北京中医药大学东方医院。正常对照组（简称正常组）根据配对研究的原则，选择性别相同，年龄相差小于5岁的健康志愿者15例。肝气郁结证组年龄20～50岁，平均(37.933±8.180)岁，正常对照组年龄21～48岁，年龄(36.533±7.029)岁。因为两组性别、年龄采用配对研究，所以可排除性别、年龄对试验结果的影响。所有受试者均为小学以上文化程度，右利手，无烟酒嗜好，无用药干预，无精神和躯体性疾病，告知受试者实验任务并签署知情同意书。

1.3实验仪器和方法

实验仪器为ZN16E型高频脑电信号放大器，通频带0.3～100Hz，采样频率500Hz，模/数转换位数为12位。所有受试者24h内禁烟、酒、咖啡等，保证充足睡眠。试验在安静的屏蔽室内进行，按照国际标准导联10～20系统安放步并记录16导脑电信号，以双耳垂为参考，志愿者依次进行安静闭眼、安静睁眼、睁眼心算3种测试，其中睁眼心算试验采用900~999之间的随机数连续加减5～9之间的随机数的方法，目的是减少结果的可预测性，所有数字及加减法为预先遍好的程序，由计算机Winnap软件普通话女生读出，志愿者计算时不报出中间结果，只报出最后的总结果。

1.4数据处理

利用脑电非线性分析软件，从采集的脑电图( electroencephalogram，EEG)中选取20～30s伪差(眼动、肌电等)很少的数据段.按时间顺序对原始数据进行处理，取各导联20～30s的平均数进行统计分析。近似嫡( approximate entropy，ApEn)参照Pincus的算法进行计算，ApEn反映当序列相邻的m个l从所联成的折线段其模式互相近似的概率与由m+1个l从所联成的折线段其模式相互近似的概率之差，因此反映当维数由m增加到m+1时产生新模式可能性的大小，ApEn是描述信号复杂性和规律性的方法[5]，ApEn值越高，表示所测脑电信号的复杂性越高。

1.5统计学分析

采用SPSS 14. 0统计软件包进行，组间计量资料比较采用配对t检验，显著性水平α=0.05（双侧检验）。

2结果

结果见表1和图1～6。表1显示：肝郁组与正常组比较，肝郁组大脑皮层的ApEn值3种状态有统计学差异数分别为：安静闭眼10个导联（F3-A、F4-A2、C3-A1、C4-A2、P3-A1、O1-A1、O2-A2、T4-A2），安静睁眼3导联（F7-A1、F3-A1、PF1-A1），睁眼计算1个导联（O2-A2）。两组ApEn在安静睁眼和计算力认知任务时，有统计学差异的导联数明显少于安静闭眼状态。

图1～6脑电地形图显示：在安静闭眼、安静睁眼、睁眼心算3种状态下，肝郁组患者大脑皮层的ApFn较正常组普遍增高，随着刺激条件的增加，两组大脑皮层的ApEn均增高，既有无认知任务的安静闭眼、安静睁眼，到有认知任务的睁眼心算，两组之间ApEn的差异逐渐减少；地形图左侧对应受试者左侧，每一个地形图代表1s的处理结果，按时间顺序排列，不同的颜色级别代表不同的ApFn数值(范围在0～10)，蓝色最低对应1级，红色最高对应16级。

3讨论

中医认为“肝喜条达而恶抑郁”，肝的主要功能是调气机、畅情志，《素问•举痛论》和《临证指南医案》载：“百病生于气也”，“盖情志不舒则生郁”，肝气郁结必然会引起躯体症状和情绪变化。肝的疏泄功能正常，气血和调，则精神愉快，心情舒畅；疏泄不及而肝气郁结则出现精神抑郁、沉闷不乐、多疑善虑、频频叹息等抑郁的情绪。肝气郁结，可以导致情志异常，情志异常也可以导致肝气郁结。自《内经》以来，中医学“完整”的理论体系一直将神明归属于心，曰：“心者，君主之官，神明出焉”，但历代医家在临床实践过程中，已充分认识到了脑神对机体机能活动的重要影响，如《医宗金鉴》谓之“脑为元神之府，以统全身”，认为脑神具有总统诸神的作用。因此，有学者认为脑神即脑髓所生之神，为脑主之神明，脑之元神是神、魂、魄、意、志五神之统帅，即人的精神、意识、思维及脏腑功能活动受脑神协调、控制[6]，中医认为“肝藏魂”，所以肝脏是在脑神调节下进行生理活动的。按照上述理论的推断，肝气郁结证引起的情志失调应该与脑神有直接的关系，但一直没有客观的化的直接证据。

非线形动力学自80年代初开始应用于EEG的分析以来，脑电非线形分析得到了快速发展。有学者利用脑电非线性分析对更年期抑郁患者安静闭眼状态进行研究，发现各导联的波形、波幅及节律均无异常，而几乎所有导联的ApEn数值明显高于正常对照组，表明安静闭眼状态下更年期抑郁患者脑电信号的复杂度高于正常对照组[7]。而肝气郁结证伴有情绪异常改变，因此，笔者利用脑电非线形分析对肝气郁结证进行研究，以期发现该证的脑机制。

本研究肝郁组与正常组比较结果显示：（1）肝郁组EEG的ApEn值普遍比正常组高，说明肝郁组脑电信号普遍增高，神经元细胞膜放电增加，可能于肝气郁结证患者情绪低落有关，这与国外伴有情绪低落的疾病如抑郁症的研究结果相同[8]；(2)随着刺激条件的增加，既有无认知任务的安静闭眼、安静睁眼，到有认知任务的睁眼心算，两组之间有统计学差异的导联依次减少，两组ApEn值有统计学差异导联数分别为：安静闭眼10个、安静睁眼3、睁眼计算1个，说明随刺激条件的增加，两组脑电信号差异逐渐缩小；（3）安静闭眼时两组有统计学差异的导联数较多，可能是由肝气郁结证的情绪症状引起；（4）安静睁眼时，有统计学差异的导联为PF1-A1、F3-A1、F7-A1，有学者研究证实左侧人脑半球(尤其是PFC)损伤的患者容易发展为抑郁症，而右侧人脑半球的相同部位损伤的患者则否[9]，左侧前额叶皮质在正性情绪加下中发挥着重要作用[10]，因此，肝气郁结证情绪改变可能是左额叶脑电信号代偿性增高的原因；左颞叶的前下部参与语言和文字的理解、学习和记忆等认知过程，肝气郁结证左颞叶脑电信号增高，是否有上述认知功能的改变，还需以后研究中证实；（5）睁眼心算时两组枕叶有统计学差异，目前没有很好的解释，可能的机制是视觉情绪信息刺激与枕叶和杏仁核活化有关[11]，肝气郁结证患者的负性情绪影响了枕叶功能。

因此，本研究证实：肝气郁结证患者部分区域大脑皮层的ApEn较正常人增高，随刺激条件的增多，肝气郁结证患者与正常人大脑皮层的ApEn均增高，但两者之间ApEn差异逐渐缩小，脑电非线性分析相对客观和准确地观测到肝气郁结证患者皮层的变化，可以用来对肝气郁结证的脑机制进行研究。但由于本研究样本量较小，利用脑电非线性分析对中医证型的研究目前又未见文献报道，因此本研究的实验条件和结果还需以后研究的进一步证实。

参考文献

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