基底细胞样乳腺癌的临床病理特征
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摘要 目的探讨基底细胞样乳腺癌(basal－like breast carcinoma，BLBC)的临床病理特征，并分析其免疫组化特点及临床预后。方法收集BLBC标本35例，总结其临床资料、大体及组织病理学特征，制作HE切片，并利用免疫组织化学方法检测ER、PR、HER-2、CK5／6、34β12、p63、vimenfin、E－cad、c－kit、P53、ki-67的表达情况。结果35例BLBC患者肿瘤直径2.4～3.5cm，无包膜。BLBC标本组织学均呈高级别(Ⅱ～Ⅲ级)，肿瘤组织表现为无腺管的富于细胞的实性结构，周围有较少的纤维结缔组织间隔，具有推进式的边缘，周围伴淋巴细胞浸润，排列呈巢状、片状、团块状、带状结构伴有地图状坏死。肿瘤细胞胞质少呈合体细胞样，核为圆形或卵圆形，核质比例高，核分裂象易见，其中26例发生淋巴结转移，3例合并导管内癌。免疫组化：ER、PR和HER-2均呈阴性，CK5／6均阳性表达，其余各标记阳性表达率为：34βE12(89％)，p63(23％)，vimentin(31％)，E－cad(34％)，c－kit(31％)，P53(74％)，ki－67(阳性率>10％者为80％)。结论BLBC是一组具有独特的组织形态学特点与免疫表型特征的乳腺浸润性癌，且临床预后较差。
关键词 乳腺癌 基底细胞样亚型 基因表型
中图分类号 R730.267.1
文献标识码 A
文章编号 1009－6019－(2010)－07－04
基底细胞样乳腺癌(basal－like breast careino－ma，BLBC)是根据基因表达谱及基因分型鉴定出的一类乳腺癌新亚型，是一组具有基底细胞基因表型的乳腺癌，其不同程度的表达基底细胞角蛋白和肌上皮标记物。目前多数研究支持，典型的BLBC免疫表型为ER、PR、HER－2呈三联阴性，同时表达一种或一种以上的基底细胞角蛋白(如CK5／6、CK14、CK17)和或EGFR阳性，作为BLBC的鉴定标准。本项研究应用免疫组化方法，依据上述标准筛选出BLBC 35例，并对其进行临床病理分析，探讨其组织病理特点，分析其免疫组化特征及预后。
1 资料与方法
1.1一般资料
收集保定市第一中心医院病理科2006年1月～2010年1月存档及会诊的乳腺浸润性癌病例资料，本组病例均为女性，发病年龄29～70岁，平均年龄47.37岁。患者均为无意中发现肿块而就诊，肿块分布于乳腺各象限，其中外上象限11例，外下象限7例，内上象限8例，内下象限6例，中央区3例。14例行乳腺癌根治术，21例行乳腺癌改良根治术，26例伴腋下淋巴结转移，3例伴导管内癌。
1.2方法
1.2.1标本
复查切片，从中挑选相关文献描述的组织学形态符合或近似BLBC的乳腺癌进行免疫组化研究，诊断标准：ER、PR、HER－2均呈阴性，同时CK5／6表达阳性。依据该标准，从280例乳腺浸润性导管癌(Ⅲ级)中，筛选出BLBC 35例。组织标本经10％福尔马林固定、石蜡包埋、切片(4μm)，HE染色。
1.2.2HE染色
组织标本经10％福尔马林固定、石蜡包埋、切片(4μm)，HE染色，光镜下观察。观察项目：组织学分级、肿瘤的结构特征、肿瘤的细胞特征、脉管浸润情况、淋巴结转移情况及有无合并导管内癌等。
1.2.3免疫组织化学
采用免疫组织化学sP法染色，选用的抗体包括EK、PR、HER－2、CK5／6、34βE12、p63、vi－mentin、E－cad、c－kit、P53、ki－67等，(所有抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司)。阳性结果判断：细胞核、细胞浆或细胞膜上棕黄色颗粒为阳性颗粒，其中ER、PR、p63、P53、ki－67为细胞核阳性(以自身正常乳腺导管上皮核阳性作为对照)，HER－2、E－cad、c－kit为细胞膜阳性，CK5／6、34βE12、vimentin为细胞浆阳性。按标本中阳性细胞百分比>10％计为阳性。
2 结果
2.1病理观察
肉眼：肿物直径2.4～3.5cm，与周围组织分界不清，切面实性，灰白、灰黄或灰红色，质脆或硬。光镜观察：肿瘤细胞呈巢状或片状生长，常见有推进性边缘(图1)。19例出现地图状坏死(图2)。肿瘤细胞大多呈合体细胞样，细胞胞质丰富、淡伊红色，核大、有异型，核质比高，核分裂象及细胞凋亡易见，瘤巢周围可见中等量淋巴细胞浸润(图3)。肿瘤中常出现梭形细胞、透亮细胞及鳞状化生细胞。合并导管内癌3例，腋窝淋巴结转移26例。
2.2免疫表型
35例肿瘤组织免疫组化表达为：ER、PR和HER－2“三阴性”，CK5／6均阳性(图4)，34βE12(91％)，p63(23％)，vimentin(31％)，E－cad(79％)，c－kit(31％)，P53(74％)，ki－67(阳性率>10％者为80％)。
3 讨论
根据eDNA组织芯片基因表型将乳腺癌分为五种亚型：管腔A型(ER+／HER－2-)，管腔B型(ER+／HER－2+)，正常乳腺样型(ER-／HER－2-)，HER－2过表达型(ER／HER－2+)及基底细胞样型，它们具有独立的生物学行为和临床预后。其中基底细胞样乳腺癌(basa12like breastcarcinomas，BLBCs)具有最高的增值指数和不良的临床预后。尽管基因表型是鉴定BLBCs的金标准，但这种方法并不能被常规使用，Nielsen等用4种免疫组化指标(ER、HER2、CK5／6和(或)EGFR替代性诊断BLBC，与基因表型相比，其敏感性为76％，特异性是100％；并发现无论是运用基因表型还是免疫组化的方法，BLBC占所有乳腺癌的比例为15％～25％。依据BLBC典型的免疫表型，即ER、PR、HER一2呈三联阴性，同时表达一种或一种以上的基底细胞型细胞角蛋白(如CK5／6)，在280例乳腺浸润性导管癌(II～III级)中，最终筛选出BLBC 35例，患者均为女性，发病年龄29～70岁，平均47.37岁，相对于其他亚型患者的发病年龄较年轻。有研究报道，乳腺髓样癌和化生性癌都具有肌上皮免疫表型，所以有研究者将其也归类到BLBC中。
BLBC患者对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶向治疗方法，目前的治疗方案为系统性化疗。尽管BLBC对蒽环类、烷化剂和铂类药物可能敏感，但其预后远比其他亚型乳腺癌患者差。Carey等对107例乳腺癌患者的研究发现，BLBC亚型和／ER／HER－2+亚型对含蒽环类(阿霉素+环磷酰胺)的新辅助化疗较敏感，病理学完全缓解率分别为27％和36％，但未获病理学完全缓解的BLBC亚型患者预后较差。Nielsen等回顾性研究发现，在230例散发性和28例家族性乳腺癌患者中，BLBC患者手术后未接受化疗者生存率低，接受化疗者预后得到一定程度的改善，这提示BLBC与BRCA1相关性乳腺癌类似，可能对某些损伤DNA的药物敏感，化疗可以改善其预后。但也有研究认为，即使采用手术后化疗措施，BLBC患者的无病生存期和整体存活率仍然较低，说明在BLBC中存在很强的异质性。分子生物学研究显示，在一些BLBC中存在EGFR基因的扩增，其下游的信号转导途径，如MEK－ERK、P13－AKT或cyclinE－CDK2等，也存在不同程度的活化，这些均可能成为临床药物治疗的靶点。BLBC与家族性BRCA1相关性乳腺癌存在相似性，提示可以对BLBC采用类似的治疗措施。ASC02009年会的焦点与一组名为PARP抑制剂的药物相关。BRCA1／2和PARP－1参与正常细胞DNA损伤的修复，BRCA1／2缺失的细胞则依赖PRAP－1进行DNA的损伤修复。研究发现，针对PRA的靶向治疗药物可与吉西他滨、卡培他滨联用治疗三阴性乳腺癌或单独用于经多种治疗失败的BRCA1／2突变的乳腺癌，其疗效均高度有效。
本项研究提示，BLBC是一组具有独特的组织形态学和免疫表型特征的乳腺癌，相对于其他类型乳腺癌患者发病年龄较轻，具有更强的侵袭性，临床预后较差。因基因微阵列分析较昂贵且不易普及，所以诊断BLBC应结合典型的形态学特征及免疫组化检测。目前，针对BLBC的特异性治疗尚未建立起来，因此，探寻识别出新的分子作为其潜在的治疗靶点，将是该病的又一研究热点。