ARB的肾保护作用机制和临床应用研究进展
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[中图分类号]R692 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)P2(a)-027-02
肾素－血管紧张素系统(ARB)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用，它通过一系列酶促反应将血管紧张素AngI转化为AngⅡ，AngⅡ与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。AngⅡ受体有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型。其中AT1、受体能调控AngⅡ所有重要的心血管活动，包括升压效应，促平滑肌细胞收缩，醛固酮释放，体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和增殖。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)通过对AT1，受体的拮抗阻断AngⅡ的作用，其作用更特异、有效，其应用前景广阔，有很高的临床推广价值。本文就ARB肾脏保护的基础与临床应用研究进展综述如下：
1 ARB对肾脏保护作用的机制
RAS系统中的AngⅡ作为其中的重要成分不仅产生血液动力学效应，还存在不依赖于血液动力学的多种效应，在肾脏病领域主要表现为通过TGF-B促进各种肾脏固有细胞增殖，促进炎症细胞浸润与吞噬、黏附，促进肾小球细胞外基质增多等。血管紧张素受体拮抗剂对肾脏保护作用的主要机制是对AT1受体的阻断。诸多动物及临床实验表明，ARB对肾脏的保护主要通过抗高血压、减少细胞外基质的形成、防止肾间质纤维化、降低蛋白尿、改善肾功能等效应来实现。
1．1 抗高血压效应
降低系统高血压，同时扩张出球小动脉的幅度大干扩张人球小动脉，降低球内高压。对不同类型的高血压，ARB降压机制有所不同。对肾素依赖型高血压，ARB主要通过阻断外周肾素血管紧张素系统(RAS)来实现；对低肾素型高血压，ARB主要通过阻断脑内RAS来实现。ARB对血压的控制能有效改善肾血流动力学，降低肾小球毛细血管内压力梯度，保存肾小球滤过率(GFR)，有效防止肾脏损害的进一步发展。
1．2 降低蛋白尿，改善肾功能
蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一。减少蛋白尿，对延缓肾脏病变发展有益。AngⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ARB一方面通过降低肾小球跨膜压力，另一方面调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成，降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿。
1．3 减少ECM生成，防止肾间质纤维化
Obata等在对中风倾向自发性高血压大鼠诱导的高血压肾小球硬化模型研究中发现，在降低动脉血压的程度上，坎地沙坦和肼苯哒嗪相似，但给药2周后，坎地沙坦治疗组肾小球TGF-BmRNA表达及FN水平显著减少，治疗12周后，坎地沙坦确实能防止大鼠肾小球硬化的进展，而肼苯哒嗪治疗组并无这种效应。表明，ARB对肾脏的保护作用更可能主要是通过下调TGF-B，减少肾小球细胞外基质(ECM)蓄积来实现，且这种保护机制独立于降压效应之外。
由此可推断，ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少ECM蓄积，延缓肾纤维化进展。
1．4 促进尿酸排泄
在氯沙坦对噻嗪类诱导的非症状性高尿酸血症(血清尿酸7.0～12.0mg/d)高血压病治疗的随机双盲研究中，氯沙坦治疗1d后，患者尿酸排泄增多，尿pH值上升；治疗7d后，血清尿酸有显著性减少。治疗过程中，氯沙坦并未增加尿中二氢尿酸盐含量，避免尿结晶形成，未发现有尿结石及尿酸性肾病的风险。
2 ARB对肾脏保护作用的临床应用研究
高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素，有学者研究发现，基础蛋白尿每升高1g/d，肾功能进展的相对危险性增39％，随访中蛋白尿每升高1g/d，相对危险性增加35％，基础与随访的SBP每高1mmHg，相对危险性增加3％，基础DBP每升高1mmHg，相对危险性增加6％。ARB应用于肾脏病领域除降血压外，更重要的是肾脏保护效应，包括减少蛋白尿和延缓肾功能衰竭的进展。
2．1 延缓肾功能损伤
ARB在糖尿病肾病方面的研究比较多。目前已的两个大型的临床试验就是对ARB的肾脏保护作用进行了研究。IDNT试验哄有1715例2型糖尿病肾病合并高血压患者，分成伊贝沙坦(300mz/d)、氨氯地平(10mg/d)和安慰剂3组。血压下降的靶目标为135/85mmHg，终点为Scr增长1倍、肾病终末期和总死亡率。结果伊贝沙坦组比安慰剂组到达终点的相对危险性降低了20％(P=0.02)，比氨氯地平组减少了23％(P=0.006)。RENAALISl共有2型糖尿病肾病1513例，观察4年，比较氯沙坦和安慰剂(一般降压治疗)疗效，血压靶目标为＜140/90mmHg，终点为终末期肾病死亡率、Scr上升1倍。结果氯沙坦组血压低于安慰剂组2～4mmHg，终点事件降低了16％(P=0.02)。还有许多前瞻性、随机小样本的临床研究均得出了与上述大规模临床研究相似的结果和结论，说明ARB类药物在预防和减缓慢性肾功能损伤方面有确切的疗效。
2．2 减少蛋白尿
Parving等观察了590例合并2型糖尿病和微量白蛋白尿(UAER 20～200ug/min)的高血压患者，这些患者分别纳入(应用除ACEI和ARB类以外的降压药)安慰剂组(n=201)，伊贝沙坦150mg组(n=195)，伊贝沙坦300mg组(n=194)。主要的终点指标是距发生糖尿病肾病的时间，其定义为持续性白蛋白尿(UAER＞200μg/min或超过基线值30％)。结果，在血压控制基本相同的情况下，眼用伊贝沙坦150mg组和300mg组，尿白蛋白排泄分别减少了6％和46％，与安慰剂组相比，伊贝沙坦150mg组使临床糖尿病肾病的危险性降低了39％，伊贝沙坦300mg组临床糖尿病肾病的危险性降低了70％。试验表明，ARB有效地缓解了2型糖尿病患者的蛋白尿，对肾脏有明显的保护作用。MARVAI试验应用缬沙坦和钙离子阻断剂治疗24周的对照研究发现，血压控制在同等水平时，缬沙坦降低蛋白尿的作用优于其他降压药物，提示ARB的降蛋白尿作用是非血压依赖性的。RENAAL Study是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是唯一有亚洲人群参加的试验(亚裔占17％)，研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，随访4年。研究结果显示，氯沙坦可使Scr翻倍的危险性下降25％。ESRD的危险性下降28％；死亡的危险性下降20％。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降了35％，综合终点的危险性下降了16％。
ARB在治疗慢性肾脏病的许多方面已经证实是安全有效的。但因其在药动学方面的特点各不相同，故应注意不同的ARB起效时间、剂量、在肝肾功能减退时的用药特点及与其他药物的相互作用。虽然不同的ARB的作用机制基本相同，但是还需要深入研究其确切的作用机制、最佳适应证、最佳剂量等。总之，血管紧张素受体拮抗剂在肾脏疾病治疗中的作用倍受关注，但临床资料尚不充分，对ARB的进一步深入研究将有助于临床正确使用ARB。
3 ACEI+ARB联合应用进展
多项临床研究证实，联合应用ACEI和ARB可明显降低患者的尿蛋白水平。法、德、意大利、西班牙等国家医学研究中心随机对照研究了血压正常或高血压的慢性肾脏病患者，证实ACEI和ARB联用的降蛋白尿及延缓肾功能下降的作用强于单一用药，且耐受良好。COOPERATE试验是在日本263名非糖尿病慢性肾病患者中进行的随机对照。随访3年，研究表明，联合用药组进展至终点事件的仅为11％，单用ACEI组或ARB组均为23％，而不良反应与单用组相比无明显差异。但Rosso不支持上述观点，他认为联合用药在降低蛋白尿方面并不比ACEI更有效，尤其是针对糖尿病肾病时。
4 ARB使用注意事项方面的问题
药物主要不良反应为低血压、肾小球滤过率(GFR)下降及高血钾。使用中应注意的事项包括：①脱水患者禁用；②孕妇禁用；③用药后7～10d应复查肾功能和电解质；④与NSAIDs类药物合用尤其要注意肾功能变化；⑤对患者应测量立卧位血压。