全球批准新药及可望批准的重要新药(上)
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中图分类号：R97
文献标识码：D
文章编号：1006-1533(2009)02-0084-04
2008年，全球批准新分子实体22个(见表1)，新生物制剂5个(见表2)，共27个新药。其中，影响血液及造血系统药物5个，中枢神经系统药物5个，抗感染药3个，消化系统药物3个，抗癌药2个，心血管系统药物2个，遗传病治疗药2个，造影剂2个，泌尿系统药物1个，外科用药1个和眼科用药1个。
1 抗肿瘤药
1.1 地加瑞克(degarelix)注射剂
Ferring制药公司产品(商品名：Tradename)，用于治疗晚期前列腺癌。剂量规格：地加瑞克80 mg/瓶和120 mg/瓶。
地加瑞克系促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，能可逆性地抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放，继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以往激素疗法治疗前列腺癌在降低睾酮浓度的初期会造成睾酮浓度激增，这种方法可暂时促进肿瘤生长而不是抑制它，而地加瑞克则不会造成暂时性的睾酮浓度增加。
1.2 肾癌疫苗维特斯朋(vitespen)
美国Antigenics公司产品(商品名：Oncophage)，俄罗斯批准，用于治疗中间复发危险的肾癌患者。Oncophage代表了治疗中间复发危险肾癌患者的重大进步，是全球批准的第一个个体化肾癌疫苗。
目前，对非转移性肾癌的常规治疗方法是切除患肾，随后观察。事实上，这些手术后患者常需预防或延缓癌症的复发。肾癌疫苗维特斯朋的获准上市意味着在肾癌的早期阶段即可使用本品治疗。
2 抗感染药
2.1 依曲韦林(etravirine)片
Tibotec制药公司开发的首个新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)抗HIV药品(商品名：Intelence)，用于治疗耐NNRTI和其它抗逆转录病毒药的HIV成人感染患者。
依曲韦林是近10年来首个获准上市的新NNRTI，也是首个对携带抗NNRTI病毒患者显示有抗病毒活性的NNRTI。依曲韦林能与逆转录酶直接结合，通过破坏该酶催化部位抑制RNA依赖性和DNA依赖性DNA聚合酶活性。依曲韦林不抑制人RNA聚合酶α、β和γ。本品应与其它抗HIV药物联合用药，患者在治疗过程中可能发生对依曲韦林的耐药性。
2.2 西他沙星水合物(sitafloxacin hydrate)片剂和细粒剂
第一-三共公司的广谱抗生素，有50 m剂和10%细粒剂(商品名：Gracevit)，用于治疗难治的严重细菌感染。
西他沙星系新型N-1-氟环丙基喹诺酮类化合物，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)以及支原体、衣原体等均具较强的抗菌活性。西他沙星的化学结构上有一顺式(1R，5R)-2-氟环丙胺基团，这使其显示良好的药动学特性，且可减少不良反应。
对西他沙星体外抗菌活性的研究表明，它具广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌以及许多临床常见耐氟喹诺酮菌株也有良好杀菌作用。本品口服吸收好，生物利用度大于70%，组织分布广，在除中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等细菌感染的重要药物。
2.3 头孢托罗(Ceftobiprole)冻干粉针
Basilea制药公司的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)广谱抗生素(商品名：Zeftera)，用于治疗包括糖尿病足在内的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。
头孢特罗上市是包括抗由MRSA在内的潜在致死菌引起感染治疗领域的一大重要进步。本品说明书提示，头孢托罗是一新型广谱抗生素，在检测出引起感染的确切细菌前即可作为一线治疗药使用。
头孢托罗被专门设计成能与许多革兰阳性球菌上的耐青霉素靶点结合的药物。头孢托罗为静脉注射剂，对许多常致社区和医院感染的革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性。
3 心血管药物
3.1 复方烟酸/拉罗皮兰(laropiprant)控释片
默沙东公司的复方烟酸/拉罗皮兰控释片1 g/ 20 mg(商品名：Tredaptive)，用于改善血脂紊乱和原发性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯浓度。本品为双层片：上层为含拉罗皮兰的速释层，下层为烟酸控释层。
Tredaptive含有烟酸和抑制潮红的药拉罗皮兰。对4 700多例患者进行的临床研究结果显示，本品降低LDL-C、升高HDL-C，还可降低甘油三酯的浓度。高LDL-C、低HDL-C和高甘油三酯浓度都是心脏病发作和休克的危险因素。
3.2 丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)静脉注射用乳剂
Medicines公司产品(商品名：Cleviprex)，用于降低不宜口服治疗的高血压。
丁酸氯维地平静脉注射用乳剂系新型静脉注射用抗高血压药品，为重症监护室医生提供了一种快速、精确控制血压的新手段。新近临床实践发现，血压紧急升高和不良后果之间存在着重要的相关性。
Cleviprex起效快，作用消除也快，故便于精确控制血压。与目前许多经肾和(或)肝代谢的静脉注射抗高血压药不同，Cleviprex在血液和组织中代谢，不会在体内蓄积。
4 影响血液及造血系统的药物
4.1 利伐沙班(rivaroxaban)片
拜耳公司产品(商品名：Xarelto)，一日1次口服1片预防选择性髋或膝全置换术患者静脉栓塞发生。
利伐沙班是新一类口服抗凝药中的第一个获得批准的药物，临床研究显示疗效优于常规治疗药依诺肝素。据预测，本品未来的年销售额峰值可达20亿美元。
4.2 艾曲波帕(eltrombopag)片
葛兰素史克公司产品(商品名：Promacta)，用于经用皮质激素、免疫球蛋白或脾切除术治疗无效的慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。
艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂。临床前和临床研究显示，本品可刺激升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。
艾曲波帕还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤相关血小板减少症的研究。
4.3 达比加群(dabigatran etexilate)胶囊
勃林格殷格翰公司的新型口服凝血酶直接抑制剂(商品名：Pradaxa)，率先在德国和英国销售。剂量规格：达比加群75 mg/粒、110 mg/粒和150 mg/粒。本品获准用于预防选择性全髋或全膝置换手术成人患者的静脉血栓。
达比加群通过选择性地抑制凝血酶来防止血栓形成，具有起效快和抗凝血作用可预测而不需监测等优点。本品与食物无相互作用，与其它药物的相互作用发生率低。
4.4 普乐沙福(plerixafor)注射液
Genzyme公司产品(商品名：Mozobil)，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用可促进非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)患者的造血干细胞进入血流，以供收集、随后自体移植。剂量规格：普乐沙福20 mg/mL。
普乐沙福系新型小分子CXCR4趋化因子受体拮抗剂。多项早期研究显示，本品可快速有效地增加NHL和MM患者血液循环中的干细胞数。普乐沙福是需干细胞移植的某些类型癌症治疗领域的一大进展。由于本品有益于患者、医生和移植中心，故将成为干细胞移植治疗方案的组成部分。
普乐沙福调动造血干细胞从骨髓进入血流，可用于需干细胞移植的某些类型癌症患者移植。以往，移植前患者需接受处方药的化疗和(或)生长因子类药物来帮助调动造血干细胞进入血流。
Mozobil除有益于NHL和MM患者造血干细胞调动外，还可减少行单采术的天数，向移植中心提供可预测的结果和更有效地利用单采术中心。Mozobil还可减少原先单用G-CSF不能调动足够干细胞数的患者人数。
4.5 罗米司亭(romiplostim)冻干粉针
安进公司产品(商品名：Nplate)，是首个治疗脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)成人患者的血小板生成药。Nplate是美国FDA批准的首个肽体(peptibody)蛋白，能通过升高和维持血小板水平发挥作用，开创了长期治疗此种慢性疾病的新途径。
罗米司亭是经采用肽和抗体为原料，通过新型生物融合技术制成的蛋白类药物，其作用与体内自身蛋白血小板生成素(TPO)相似。罗米司亭能兴奋TPO受体，后者对产生血小板的骨髓细胞的生长和成熟非常重要。
5 中枢神经系统药物
5.1 他喷他多(tapentadol)速释片
强生药物研究与开发公司产品(商品名：TBA)，用于解除成人中度至严重急性疼痛。他喷他多系中枢作用的口服镇痛药，通过激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再摄取两种作用机制发挥疗效。剂量规格：他喷他多50 mg/片、75 mg/片和100 mg/片。
μ型阿片受体激动剂可结合于并激活中枢神经系统中的μ型阿片受体，改变疼痛的感觉、抑制疼痛在脊髓中的传递并控制脑疼痛接收区的活动。去甲肾上腺素再摄取抑制剂则可通过抑制去甲肾上腺素被再吸收入神经细胞来增加脑内的去甲肾上腺素浓度。这两种化合物均具有镇痛作用。
他喷他多的药理作用与曲马多相似，但后者是含左旋、右旋异构体的消旋体，激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再吸收作用分别源自曲马多的不同异构体及其代谢产物。而他喷他多激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再吸收作用则都源自同一分子构型且不需经过中间代谢途径，故其镇痛作用强于曲马多。
5.2 拉考沙胺(lacosamide)片/糖浆/供配制输液用浓缩液
UCB公司产品(商品名：Vimpat)，用于辅助治疗≥16岁有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。Vimpat有3种剂型：口服片(50 mg/片、100 mg/片、150 mg/片和200 mg/片)、糖浆(15 mg/mL)和供配制输液用浓缩液(10 mg/mL)，当患者不宜口服时可采用静脉滴注给药。
拉考沙胺是近3年来批准的首个治疗癫痫部分发作的抗癫痫新药，为未获控制的癫痫部分发作患者提供了治疗新手段。拉考沙胺的作用模式不同于目前其它所有已市售的抗癫痫药：本品调节钠通道活性，而其它市售抗癫痫药则是阻滞钠通道。钠通道在调节有助于神经细胞通讯的神经系统活性方面起着至关重要的作用。钠通道活性异常高可引起癫痫发作。拉考沙胺的作用模式被认为是减少钠通道的过高活性，由此最终控制癫痫发作。临床前研究还显示，拉考沙胺会与虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2，主要分布在控制神经元分化和轴索过度生长的神经系统内的磷蛋白)结合。拉考沙胺与CRMP-2间相互作用的性质尚不完全清晰。拉考沙胺是唯一与CRMP-2有相互作用的抗癫痫药。
5.3 琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate)口服控释片
惠氏制药公司产品，系一日1次用的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)控释片(商品名：Pristiq)，用于治疗成人严重抑郁(MDD)。
Pristiq是盐酸文拉法辛(商品名：Effexor XR)的主要活性代谢物，不通过CYP 2D6途径代谢，这有益于Pristiq与通过该途径代谢的其它药物联合用药。Effexor XR也是惠氏公司产品，曾是美国FDA批准治疗MDD的首个SNRI，是目前全球处方用药最广泛的抗抑郁药。据预测，琥珀酸去甲文拉法辛2010年的年销售额可达12亿～15亿美元。
Pristiq获准用药方案为一日1次口服50 mg，医生可以此固定推荐剂量治疗患者，而不需逐渐调节用药剂量。2007年7月，美国FDA还曾对惠氏公司发出了Pristiq治疗妇女绝经引起的中度至严重血管舒缩症状(如热潮红和夜盗汗等)的可批准函。
5.4 磷丙泊福钠(fospropofol disodium)注射液
Eisa公司产品(商品名：Lusedra)，用于正在诊断或治疗的成人在监控下静脉注射麻醉。剂量规格：磷丙泊福钠35 mg/mL、30 mL/瓶。
磷丙泊福钠注射剂系丙泊酚的水溶性专利前体药物，静脉注射后在体内经碱性硫酸酯酶作用转换成丙泊酚(1.86mg磷丙泊福钠产生1 mg丙泊酚)。美国FDA要求，使用Lusedra的医务人员需接受过全身麻醉培训，所有用药患者在用药期间需处于持续监控之中。
5.5 舒更葡糖(sugammadex)注射液
先灵葆雅公司产品(商品名：Bridion)，系首个和迄今唯一一个选择性松弛剂结合剂(selective relaxant binding agent)，是领域20年来取得的第一个重大进步。Bridion适用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用的罗库溴铵、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用的罗库溴铵的作用。
舒更葡糖系环糊精的化学修饰物，以全新方式发挥作用：包裹肌肉松弛药分子而使之无效。本品被专门设计成能在数分钟内逆转全身麻醉时由罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度和深度肌肉松弛作用。Bridion起效快，除常规逆转麻醉作用外，还可用于需立即逆转罗库溴铵作用的关键时刻。在临床研究中，Bridion逆转罗库溴铵作用的平均时间约为3 min。
(收稿日期：2009-01-05)