顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展

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顺铂(CDDP)是一种高效广谱的抗肿瘤药，容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢，其肾毒性作用尤为突出。统计显示[1]，临床顺铂化疗肾损害发生率为25%~35%，如何降低其肾毒性，是目前急需解决的课题。

1 顺铂肾毒性机制

顺铂在高氯环境下活性低，但当其进入低氯的细胞内液后活性增高，很快发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，受DNA静电引力的作用，向细胞核迁移，形成 cis-［Pt(NH3)2］2/DNA加合物。加合作用改变了DNA正常复制模版的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞的分裂[2]。顺铂的肾毒性是否与这一机制有关尚未明确。

研究表明，氧化性损伤是顺铂肾毒性的机制之一。顺铂可引起大鼠血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)减少，丙二醛(MDA)的增高[3]。顺铂在水合代谢过程中会产生大量的氧自由基，自由基引起肾损伤作用的表现在[4]:①膜脂质过氧化反应和膜蛋白功能的受损以及线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制；②蛋白质功能抑制；③破坏核酸及染色体。

顺铂引起的肾小管上皮细胞内钙超载可能在其肾毒性过程中起了重要作用。除了顺铂氧化应激造成的细胞膜和膜蛋白的损伤，可引发Ca2+内流的增加外，调节细胞内溶质钙的另一个重要因素是内质网(ER)的钙泵。研究显示给予大鼠顺铂染毒后，可以引起肾脏ER钙泵的活性增加，这可能是顺铂引起的细胞毒的一个有用标记，还可能是顺铂引起肾毒的一个机制[5]。钙超载引起的严重后果是它可使通过Ca2+介导的一些代谢过程活化，引起细胞的代谢混乱。

NO亦可能参与顺铂肾毒性的过程。在体内NO是L-精氨酸(L-Arg)和分子氧在一氧化氮合成酶(NOS)催化下生成的。NO在ARF中是一种具有双重作用的细胞因子，NO可以舒张血管改善微循环，从而保护肾功能。有研究者[6]在顺铂致肾功能损害的动物模型中给于L-精氨酸预防顺铂肾毒性取得成功。但研究也发现顺铂可引起肾脏NO含量增高，并可与超氧化物阴离子反应生成超氧亚硝基阴离子，后者可分解产生羟自由基而产生肾毒性作用。

近年来顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡在其肾毒性中的作用逐渐引起了人们的重视。顺铂可通过线粒体途径和死亡受体途径引起肾小管细胞凋亡。Park等[7]用顺铂诱导LLC-PK1发生凋亡，观察到顺铂引起了剂量依赖性前凋亡分子Bax 的激活和细胞色素C从线粒体转运到胞浆中激活Caspase9，从而启动了线粒体介导的细胞凋亡。Tsuruya等[8]体内和体外研究发现，顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡还与死亡受体及配体有关，顺铂染毒的大鼠肾小管上皮细胞Fas、Fas-L、TNF-αmRNA表达显著增高。

随着分子免疫学技术的飞跃发展，实验研究进入了基因水平，诸如转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、IL-α、β等概念的提出，顺铂肾毒性发病机制得到了更进一步的解释。长期、大剂量使用顺铂可引起肾小球缺血、肾小管坏死以及间质损伤等，从而引起TGF-β等在肾脏的表达上调，细胞外基质的增多，介导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞导致肾脏纤维化[9]。研究还发现顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤[10]。此外，已经观察到顺铂肾损害过程中大量的炎性细胞因子、趋化因子的活化，而TNF-α可能是中心启动环节。

2 顺铂肾毒性的组织形态学变化

顺铂肾毒性的组织形态学改变与剂量呈正相关。光学纤维镜下可见肾小管上皮细胞变性坏死。PAS反应可见肾小球基膜和近端小管基膜不均匀增厚。电子显微镜下观察可见肾小管刷状缘绒毛融合，线粒体空泡化，内质网扩张半脱颗粒，溶酶体及空泡增多。李春秀等[11]观察到顺铂7 mg/kg染毒大鼠观察到其肾脏病理改变以60 h~4 d为甚，以后组织结构趋向清晰，近端小管损害细胞数有不同程度的恢复。

3 顺铂肾毒性的早期发现

临床上顺铂化疗常以血肌酐、尿素氮作为顺铂肾毒性的监测指标。然而，当GFR下降50%以上，血肌酐、尿素氮才会显著增高。当它们阳性时，常提示肾损害已经达到了相当严重的程度。常用的肾脏早期损害的指标如:尿mAlb、β2-MG、α1-MG、RBP、NAG等。它们均优于血肌酐、尿素氮对顺铂肾毒性的监测，而且如果能联合其中2~4项可提高顺铂肾毒性的早期诊断的阳性率。然而，当这些早期指标出现阳性时，能否成为顺铂在下一周期化疗减药甚至是停药的指征目前仍然存在争议。因为顺铂的化疗效果与其剂量成正相关，而且顺铂的早期轻度肾损害存在一定的可逆性，所以我们在运用这些指标来指导化疗的时候需要做综合考虑。任丽等[12]将尿β2-MG、α1-MG与血肌酐、尿素氮结合起来比较，指出当尿β2-MG>467．5±74、α1-MG>25．4±4．2者常提示患者可能发生不可逆性的肾功能损害，应该调整顺铂剂量或停药。

4 顺铂肾毒性的防治

4．1 调整给药方式 研究表明顺铂肾毒性具有时间节律性。Shakil等[13]测定昼夜4个不同时间点的顺铂不良反应，在开灯后3 h给小鼠顺铂16 mg/kg，死亡率为80%，而开灯后9 h的死亡率为10%。刘广宣等[14]发现顺铂在02:00给药，小鼠的尿素氮水平最高，而在18:00最低。顺铂的肾毒性作用与游离铂离子的浓度呈正相关，顺铂与血浆蛋白的结合以16:00点结合力最强，血浆游离铂浓度最低，04:00时，情况相反。故下午和傍晚是顺铂的最佳给药时间。静脉滴注药物时宜缓慢，每小时控制

4．2 水化疗法 充分补液，一般化疗的第1天和第2天每天补给液体3 000~

4 000 ml，第3天2 000~3 000 ml。可以酌情加入速尿或用甘露醇。保持每平方米体表面积24 h尿量在3 000 ml以上。水化可以降低药物在肾小管中蓄积。将顺铂溶于高渗盐水中静脉滴注，高氯液体能增加顺铂分子的稳定性，抑制顺铂在细胞中水解，发生毒性作用。

4．3 拮抗剂的使用 硫代硫酸钠为临床上常用的一种竞争性抑制解毒剂，通过其巯基与顺铂共价结合，阻止顺铂进入细胞内而抑制了顺铂的细胞毒性作用，然而由于硫代硫酸钠同时也抑制了顺铂的抗癌活性，目前提倡“双通路化疗方法”,即顺铂采用区域内动脉注射，同时静脉推注硫代硫酸钠来抑制顺铂对其他器官的影响。

4．4 抗氧化剂的使用 目前常用的有谷胱甘肽、维生素A、C、E，氯贝丁酯[15]等。自由基清除剂甲巯咪唑也可以减轻顺铂的肾毒性，如在顺铂染毒的大鼠前1 d起给予甲巯咪唑则可防止BUN的升高及蛋白尿的发生，并可以改善顺铂引起的少尿和肾钠排除减少，不增加脂质氧化物的生成，甲巯咪唑还可以维持肾脏谷胱甘肽池的谷胱甘肽的含量[5]。铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用。氨磷汀具有很强的清除自由基功能减少肾小管上皮细胞坏死，并可以抑制顺铂诱导的细胞凋亡。

4．5 中医药的使用 银杏叶提取物内富含黄酮类和萜类内酯化合物，能清除体内过多的自由基，抑制细胞膜的脂质过氧化反应，稳定细胞膜，从而对抗顺铂肾毒性[16]。黄芪内含皂苷、多糖、黄酮、微量元素及氨基酸等，这些生物活性成分可以清除自由基，调节机体的非特异性免疫功能，扩管、利尿等。

4．6 其他 醋酸锌可以减轻顺铂肾毒性作用。锌是人体内抗氧化酶、能力代谢、电子传递链的重要辅酶，是构成膜蛋白的成分。它可以影响细胞膜的通透性，影响金属离子催化脂质氧化反应，激活谷胱甘肽还原酶，使得还原型谷胱甘肽生成增多，增强机体的抗氧化能力。L-精氨酸也具有预防顺铂肾毒性的作用，其机制可能为L-精氨酸NO合成底物，L-精氨酸的补充增加了肾脏内NO，NO可以舒张血管，改善肾脏微循环[6]。

5 展望

抗肿瘤药物对肿瘤细胞的无选择性，使得其在杀伤肿瘤细胞的同时亦损害了正常细胞。目前人们正在致力于生物导弹技术的研究。以顺铂为弹头，选择对肿瘤具有高度选择性的单克隆抗体或是多糖作为载体，通过化学偶联组成生物导弹，将顺铂定向送到肿瘤部位，存在于肿瘤细胞中的酶催化载体水解，释放顺铂。这不但减少了顺铂的用药量，还可以提高疗效，降低不良反应[4]。

参考文献

1 Ramesh G,Reeves WB.Salicylate reduces cisplatin nephrotoxicity by inhibition of tumor necrosis factor-.Kidney International,2004,65(2):490-498.

2 姜小萍.铂族金属离子的生化作用机理.青海师范大学学报,2004,4(4):59-62.

3 Sabiha Fatima,NAArivarasu,Riaz Mahmood.VitaminC attenuates cisplatin-induced alterations in renal brush border membrane enzymes and phosphate transport.Human and Experimental Toxicology，2007,26(5):419-426.

4 张道友.肾功能衰竭诊断治疗学.安徽科学技术出版社,2006:47-61.

5 方国祥.中毒性肾病.人民卫生出版社,2006:120-123.

6 王京芬.L-Arg预防大剂量顺铂所致家兔急性肾毒性的实验研究.临床肿瘤学杂志,2001,6(3):215.

7 Park MS,De Leon M,Devarajan P.Cisplatin induces apoptosis in LLC-PK1 cells via activation of mitochondrial pathway.J Am Soc Nephrol,2002,13(4):858-865.

8 Kazuhiko Tsuruya,Toshiharu Ninomiya,Masanori Tokumoto,et al.Direct involvement of the receptor-mediated apoptotic pathways in cisplatin-induced renal tubular cell death.Kidney International,2003,63(1):72-82.

9 周栋，孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志，2004,5(10):617-618.

10 Takano M,Nakanishi N,kitahara Y,et al.Cisplatininduced inhibition of receptor-mediated endocytosis of protein in the kidney.Kidney International,2002,62(5):1707-1717.

11 李春秀,薛凌宇,王军，等.顺铂诱发大鼠肾损害的实验形态学研究.临床肾脏病杂志,2004,4(4):181-182.

12 任丽,周清华,邱萌,等.顺铂肾毒性的早期诊断.癌症,2000,19(8):789-791.

13 Shakil A,Hirabayashi N,Toge T.Circadian variation of 5-fluorouracil and cisplatinum toxicity in mice.Hiroshima J Med Sci,1993,42(4):147.

14 刘广宣,杨立夫,张炳仁,等.顺铂药效和毒性作用的依时特征.中国中医药学杂志,2004,24(10):609-610.

15 Nagothu KK,Bhatt K,Kaushal GP.et al.Fibrate prevents cisplatin-induced proximal tubule cell death.Kidey Int,2005,68(6):2680-2693.

16 Gulec M,Iraz M,Yilmaz HR,et al.The effects of ginkgo biloba extract on tissue adenosine deaminase,xanthine oxidase,myeloperoxidase,malondialdehyde,and nitric oxide in cisplatin-induced nephrotoxicity.Toxicology and Industrial Health,2006,22(3):125-130.