T细胞亚群及其免疫分子介导的妊娠免疫耐受分析
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【摘要】 妊娠属于孕产妇特有的生理过程，相关研究表明，妊娠与多种免疫调节皆有关系，故而应对妊娠免疫进行研究。从生殖免疫学方面进行探究可知，胚胎形成和同种异体移植的相似度极高，这时对于母体而言其属于半同种异体抗原，其中正常分娩（未被母体排斥）属于母-胎界面母体和胚胎比较复杂的对话结果，同时细胞与细胞因子之间会构成比较复杂的网络，进而形成特有的免疫耐受状态，也称之为妊娠免疫耐受。从该层面上而言，妊娠的成功在很大程度上便是成功的妊娠免疫耐受状态。近几年相关研究表明，妊娠免疫耐受与T细胞亚群及其免疫分子介导有关，本文就其进行了综述。
中图分类号 R392 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）24-0159-02
成功妊娠与成功的妊娠免疫耐受息息相关，为此对于妊娠者应加强其免疫耐受的研究与分析。复发性流产（RSA）指的是和同一连续2次及以上自然流产，其引发的因素较多，比如遗传性、免疫性、内分泌性、感染性及解剖因素等[1]，但是有部分现象发生原因并不在前述常见原因中，临床将其称为原因不明复发性流产（URSA）。总的来说，RSA发生机制比较复杂，现代医学认为其可能与母胎间的免疫耐受格局被打破有关，而RSA的发生极有可能给患者及其家属带来严重的身心负担，甚至引发家庭不和与婚姻失败等[2]，必须引起高度重视。近几年，国外有研究认为T细胞亚群及其免疫分子介导与妊娠免疫耐受有关，而国内相关研究并不多见。从各大研究中总结可知，与妊娠免疫耐受相关的T细胞亚群及其免疫分子介导主要包括Treg细胞与母-胎免疫调节、γδT细胞、Th17细胞、T细胞膜分子识别与细胞因子等[3]。为了进一步分析T细胞亚群及其免疫分子介导的妊娠免疫耐受，本文就相关文献、报告进行了综述，希望对相关研究有所借鉴。
1 Treg细胞与母-胎免疫调节分析
Treg细胞即所谓的CD4+CD25+T细胞调节细胞，从各种研究中可知其有着负调节功能，同时表明在健康个体的外周CD4+T细胞中含有大约5%～10%的CD4+T淋巴细胞亚群，而Treg细胞可以利用自身反应性T细胞的免疫反应产生抑制，同时对传统T细胞活化产生抑制，还能进一步分泌更多的抑制性细胞因子，进而促使体内环境更加稳定。此外，还可以诱导移植物耐受性，这种方式逐渐成为机体主动获取及维持耐受最为重要的方式。基于此，研究表明，妊娠的失败在很大程度上与Treg细胞的失衡相关。Treg细胞可分为适应性调节性T细胞与自然调节性T细胞两种，前者主要由外周抗原诱导而来，主要是通过分泌细胞因子而实现免疫应答，一般为IL-10与TGF-β；后者则主要是利用细胞之间的直接接触，然后通过TCR介导信号刺激活化而实现免疫功能[4]。
国内有学者将20例URSA患者作为研究组，而将同期非妊娠正常女性21例作为对照组，采取三色荧光标记流式细胞术对Treg细胞与T细胞亚群水平表达情况进行检测，显示对照组中Treg表达在外周血的表达率为（5.59±1.02）%，而研究组则为（1.36±0.61）%，组间对比差异有统计学意义（P
2 γδT细胞与妊娠免疫耐受分析
γδT细胞属于T细胞特殊亚群，分布主要集中在上皮组织与黏膜处，一般在细胞表面能表达两种和CD3相关联的T细胞抗原受体（TCR），构成主要包括α链与β链或者γ链与δ链，是一种异质二聚体。其中γ与δ两条异源肽链所构成的T淋巴细胞抗原识别受体也叫做TCRγδT细胞，而有80%的该类细胞可发挥固有免疫与适应性免疫效果。从有关研究中可知，正常妊娠者的外周血液中γδT细胞通常情况下处在激活形态下，当处于生理抑制下时则会出现细胞毒效应，并且能分泌出调节性细胞因子，包括转化生长因子-β、IL-10等，这些能共同参与到妊娠的免疫耐受中，从而对妊娠产生积极作用。
关于γδT细胞与妊娠免疫耐受关系的研究，在国外比较常见，有学者对正常妊娠妇女的外周血γδT细胞进行分析可知，主要为δ1，而对于RSA患者而言，他们的外周血液中γδT细胞则大部分属于δ2，并且在循环γδT细胞中δ1占了主导地位并介导正常的妊娠。从该结果中可以发现γδT细胞的数量增加在一定程度上可促进妊娠免疫耐受，促使其快速建立，并且识别出胚胎抗原，进一步对妊娠结局产生影响[8]。相较于国外研究，国内研究除了较晚外，而且基本上多以动物实验为主，如针对妊娠期的妊娠期山羊子宫内膜中的γδT细胞刺激作用进行分析与研究，在不同的妊娠时间内制备山羊子宫γδT细胞细胞，然后用CD58进行刺激，之后对子宫内膜中有无γδT细胞进行检测，结果显示随着妊娠的进展，γδT细胞呈现活化状态，同时分泌活性会增强[9]，可见γδT细胞的活化与分泌活性在很大程度上是利用TGF-Β介导来完成妊娠免疫耐受。
3 Th17细胞与妊娠免疫耐受分析
Th17细胞亚群则属于CD4+T细胞亚群，其与Th1、Th2等细胞不同类，但是其分化与功能在一定程度上却受到Th1、Th2等细胞因子的影响，同时这些细胞在分化与功能上相互抑制，从而维持一种动态的平衡状态，此外还会通过IL类及TGF-β等因子影响，使得机体免疫平衡得以维持。从近几年相关研究来看，Th17细胞和Treg细胞之间分化功能可以相互抑制与排斥，尤其是IL-6、TGF-β等起到了至关重要的作用，其中前者可抑制Treg细胞的生成，同时在后者协同下，促进Th17的生成。
国内有学者针对18例自然流产者（自然组）与10例正常人工流产者（正常组）蜕膜组织免疫细胞及其外周血单个细胞核进行了研究，采用流式检测Th17的细胞比例，结果显示在自然组Th17的比例明显比正常组更高，故而认为孕早期蜕膜局部及外周血中Th17的数量增多，在一定程度上会引发妊娠免疫耐受失衡[10]。在国外某报道中，针对URSA，20例与正常早期妊娠20例皆采用流式检测，结果显示，URSA组中患者外周血与子宫蜕膜组织中的Th17细胞所占的比例皆明显高于正常早期妊娠组，并且进一步对血清与子宫蜕膜组织中的IL-6与IL-17进行了检测分析，显示URSA组中依旧明显高于正常早期妊娠组[11]。
4 T细胞膜分子识别与细胞因子与妊娠免疫调节分析
T细胞发挥作用的主要成分为其表面的膜分子，该膜分子可识别抗原，同时识别其他免疫细胞，甚至能为接受信号、产生应答提供物质基础[12]。总之，T细胞的完全活化一般应借助两种活化信号，包括TCR识别抗原而产生与信号（通常为协同刺激信号）。相关研究表明，T细胞表面相互协同刺激分子CD28属于靶细胞B7分子的受体，而这相互结合可产生协同刺激信号，进而对T细胞增殖与分化产生刺激；CTLA-4会在活化的CD4+与CD8+T细胞中表达，配体也属于B7分子，但是与CD28相反，它们产生抑制性信号，从而使得T细胞活化作用得以终止[13]。
国外学者对正常早孕与早孕自然流产的蜕膜组织采用免疫组化与RT-PCR分析，结果显示自然流产组的CD86转录水平较高，但CTLA-4的转录水平则相对较低[14]；也有试验针对孕鼠进行研究，采取协同刺激分子单抗阻断B7-CD28/CTLA-4协同刺激途径，则显示自然流产模型孕鼠母胎CBA/JxDBA/2耐受，同时在试验中将T细胞过继传输到小鼠自然流产模型后，测定两周后的IL-4与IL-10的表达水平，显示呈现明显增加趋势[15]。此外，T淋巴细胞属于免疫反应的中心细胞，在生殖免疫耐受中的作用十分重要[16]。通过大量的研究表明母胎间的免疫调节机制及应答改变Th1与Th2的动态平衡，而妊娠从着床起各类移植就已经开始，若成功则表明妊娠免疫耐受成功，进一步分析则表明着床期的Th1、Th2及外周血单核细胞等皆发生变化，同时参与到了整个着床过程中[17]。这也间接地揭示了，Th1与Th2细胞因子信号转导抑制因子在T细胞的分化调节皆有参与，同时可通过和细胞因子间的相互调控来对Th1与Th2的平衡产生影响，一旦平衡被打破则极易引发RSA[18]。
总的来说，胚胎若不被母体免疫系统排斥，在很大程度上是依赖母-胚间的免疫耐受，一旦这种关系被打破，则极易引发RSA[19]。从各种研究报告中，可以看出，这种特有的免疫耐受往往会受到不同的T细胞亚群及其免疫分子介导的影响，若这些亚群与介导间存在动态平衡，则能降低RSA的发生，一旦平衡被打破，则发生率大大增高[20]。基于此，做好妊娠期母体的T细胞亚群及其免疫分子介导的监测与评价有着积极的意义，可以将其作为免疫学病因判断指标，同时评价免疫治疗疗效，以及作为预后判定的一个重要观测指标[21]。同时，在孕产妇育龄围产保健中也可作为一个关键的指标，因为Treg及其参与免疫应答的因子能对免疫效果进行预测。
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（收稿日期：2014-04-26） （编辑：何玉勤）