GP方案与PF方案治疗初治后转移性鼻咽癌患者的对照性研究
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摘 要 目的：比较gp方案与pf方案治疗初治后转移性鼻咽癌患者的疗效。方法：收集2007年1月～2009年6月初治后转移性鼻咽癌患者54例。随机分为两组，A组28例给予PF方案（DDP 25mg/m2>/sup>1～4天，5-FU 0.75/m2>/sup>1～5天）化疗，PF方案化疗2周期有效者（CR+PR）则继续原方案化疗3～4个周期，PF方案化疗2周期未达PR者改用GP方案化疗；B组25例给予GP方案（Gemzar 1000mg/m2>/sup>1～8天，DDP 25mg/m2>/sup>1～4天）化疗，GP方案化疗2周期有效者（CR+PR）则继续原方案化疗3～4个周期，GP方案化疗2周期未达PR者改用其他方案化疗。化疗4周后评价化疗效果。结果：B组的RR为69.2%，明显高于A组（32.1%）。两组比较有统计学意义，P＜0.05。A组中位进展时间4.7个月，中位生存时间7个月；B组中位进展时间6.5个月，中位生存时间14个月，显示B组较A组有较长的生存趋势。B组患者的Ⅱ、Ⅲ度血小板减少发生率明显高于A组（34.6%vs3.6%），两组比较有统计学意义，P＜0.05。而在白细胞减少、血红蛋白减少、消化道毒副反应等方面两组比较无统计学差异。结论：吉西他滨联合顺铂治疗初次治疗后转移的鼻咽癌，疗效确切，毒副反应能耐受，比经典PF方案显示有更好的缓解率和生存受益，是初次治疗后转移性鼻咽癌患者的有效化疗方案。
关键词 鼻咽癌 转移 化疗 吉西他滨
AbstractObjective:To observe the effect of the chemotherapy with DF orGP regimen for metastasis nasopharyngeal carcinoma.Methods：54 patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma after first therapy failure from Feb，2007 to Jun，2009 were given into the trial.Group A:28 patients were administered with DF regimen （DDP 25mg/m2>/sup>D1-4，5-FU 0.75/m2>/sup> D1-5）.Patients who were effective（CR or PR）were continued with the treatment for 3 to 4 cycles.Patients who were not effective after 2 chemotherapy cycleswere administered with GP regimen.Group B:26 patients were administered with GP regimen （Gemcitabine 1000mg/m2>/sup>，D1、8，DDP 25mg/m2>/sup> D1-4）.Patients who were effective （CRor PR）were continued with the treatment for 3 to 4 cycles.Patientswho were not effective after 2 chemotherapy cycles were administered with other regimen.To evaluate the effect of the chemotherapy after two cycles chemotherapies.Results: The response rate （RR） of B Group was higher than A Group（69.2%vs32.1%），The difference were significant （P＜0.05）.The Median time to progression of B Group and A group was 6.5 months，4.7 months，respectively.The Median survival time B Group and A group was 14 months，7 months，respectively.B Group was longer than A group in survival.The2～3grade hrombocytopenia rate of B Group was higher than A group（34.6%vs3.6%），The difference of two groups was significant.But there were no difference betwween two groups with leukopenia，leukopenia，and digestive tract toxicity.Conclusion: Gemcitabine plus cisplatin（GP regimen） was effective in treating metastatic nasopharyngeal carcinoma Patients after first threapy failure，and patients can tolerate the toxicity of GP regimen.GP regimen was more advantage than PF regimen in RR and survival.GP regimen is effective regimen in treatingmetastatic nasopharyngeal carcinoma Patients after first threapy failure.
Key Wordsnasopharyngeal carcinoma;metastasis;chemotherapy;Gemcitabine
放疗为鼻咽癌主要治疗方式，随着对该病生物学行为认识的深入、化疗的介入和放疗技术的改进，鼻咽癌的疗效逐渐提高，但局部晚期患者的疗效仍然较差，5年生存率徘徊在50%～60%［1，2］。鼻咽癌首次治疗后的失败模式是局部区域复发和远处转移。既往转移性鼻咽癌的化疗主要采用的是PF方案，但该方案有效率较低，缓解期短。随着第三代化疗新药的应用，越来越多含新药的化疗方案临床治疗鼻咽癌。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期。吉西他滨与顺铂联合应用会产生协同作用［3］。基于以上背景，我们设计了GP方案与PF方案对照治疗初治后转移的鼻咽癌患者，现报告如下。
资料与方法
2007年1月～2009年6月，经鼻咽活检，鼻咽CT或MRI确诊为鼻咽癌，病理为WHO Ⅲ型，首次治疗达完全缓解后未化疗，定期复查或有症状而随诊，CT、骨ECT、MRI证实转移，所有患者符合以下入组条件：病理证实的鼻咽癌患者，首次治疗后出现鼻咽及颈部以外的远处转移，至少有1个可测量病灶；功能状态：Karnofsky评分≥60分；WBC＞4.0×109>/sup>/L，PLT＞100×109>/sup>/L；肝肾功能、心电图正常；以往可接受过含铂或其他方案化疗，但未用过吉西他滨；转移距治疗结束时间＞6个月；预计生存时间>3个月；签署书面同意书。A组（采用PF方案化疗组）28例，B组（采用GP方案化疗组）26例。两组患者转移均以单发转移为主，其中以骨、肺转移多见。两组临床资料，组间比较无统计学差异。见表1。
治疗方法：A组给予PF方案（DDP 25mg/m2>/sup>，d1-4，5-FU 0.75/m2>/sup>，d1-5）化疗，有效者（CR+PR）共3～4个周期，化疗2周期未达PR者改用GP方案化疗；B组给予GP方案（Gemzar 1000mg/m2>/sup>，d1、8，DDP 25mg/m2>/sup>，d1～4）化疗，有效者（CR+PR）共3～4个周期，化疗2周期未达PR者改用其他方案化疗。
两组均采用每3周为1周期。所有病例均接受至少2个周期的化疗。
观察指标和评价标准：治疗开始前作胸腹部CT、鼻咽＋颈部MRI、骨扫描等检查评估肿瘤大小及病灶分布范围。治疗期间每周记录KPS、体重及化疗急性毒副反应，毒副反应按NCICTC 3.0（The National Cancer Institue Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0）评定。每周复查肝肾功能、心电图1次及血常规1～2次。客观疗效评价在2个疗程后根据体格检查和（或）胸腹部CT、MRI及骨ECT结果进行。根据治疗前、后肿瘤灶的变化，并采用WHO（1981）制定的实体瘤客观疗效评定标准进行近期疗效评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）和进展（PD），CR+PR为客观有效（RR）。
统计方法：两组患者采用电脑随机数字分组。应用SPSS11.0统计软件完成统计分析，组间计数资料比较采用X2>/sup>检验，组间计量资料比较采用t检验，P＜0.05定义为有统计学意义。
结 果
两组随访情况：54例无1例失访。A组中位进展时间4.7个月，中位生存期7月，无化疗相关死亡病例，其中7例接受化疗后4、9、10、14、16、20、21个月死亡。B组中位进展时间6.5个月，生存时间:中位生存期14个月，其中5例接受化疗后12、15、20、23、29个月死亡，1例化疗后引起粒细胞减少性感染死亡。
两组近期疗效比较：B组的客观有效（RR）病例18例，客观有效率（RR%）为69.2%，明显高于A组（RR病例11例， RR%：32.1%）。两组比较有统计学意义，P＜0.05。见表2。
不良反应：两组消化道及骨髓毒性的发生率比较：B组（GP组）患者的血小板减少发生率明显高于A组（PF组）患者，两组比较有统计学意义，P＜0.05。而在消化道不良反应及白细胞减少、血红蛋白减少等方面两组比较无统计学差异，P＞0.05。见表3。
讨 论
鼻咽癌首次治疗后的失败模式是局部区域复发和远处转移。香港方面［4，5］发表了2篇关于鼻咽癌治疗后失败模式的报道显示所有入组患者的5年远处转移率分别为16%、23%。有文献报道，已发生远处转移的鼻咽癌患者治愈率极低，2年生存率
目前鼻咽癌最常用的化疗方案为DDP+5-FU，但其不足之处是缓解期短，故其姑息作用有限，而且对肝、骨、肺等远处转移的疗效也很差。对复发、转移鼻咽癌患者，临床随机试验证实，顺铂+5-氟脲嘧啶方案有效率为32%，中位生存期6个月［10，11］。另一大规模Ⅲ期临床试验证实，顺铂联合5-氟脲嘧啶治疗鼻咽癌有效率（33%）较单用氨甲蝶呤（10%）高，但未延长生存［12］。本研究显示PF方案的有效率为32.1%，中位进展时间4.7个月，与上述文献报道一致。
吉西他滨是一种新型抗代谢类抗癌药，属胞嘧啶类似物。顺铂耐药的主要机制是核苷切除和错配修复，吉西他滨是DNA修复的有效抑制剂。Foo等［13］报道单用吉西他滨（1250mg/m，dl，d8）治疗复发转移性NPC患者有效率为48%，中位TTP为5.1个月，中位生存期10.5个月，1年生存率46%。Ma等［14］报道复发或转移患者，单用吉西他滨有效率为34%，联合顺铂有效率为64%，中位缓解期分别为17周和24周。Ngan等［15］前瞻性Ⅱ期临床试验显示，吉西他滨联合顺铂治疗复发转移患者，有效率达78%，中位TTP10.6个月，中位生存期15个月。国内胡等报道吉西他滨联合顺铂治疗复发、转移鼻咽癌有效率为70%［16］。本试验中GP方案RR69.2%，中位进展时间6.5个月，中位生存期14个月，与上述试验组结果相似。
转移性鼻咽癌患者对化疗比较抗拒。近年来新型抗肿瘤药物在头颈部肿瘤治疗中取得了较好的临床效果。本组试验显示，GP方案客观有效率优于PF方案，两组的RR（69.2%VS 32.1%）比较有统计学差异，P＜0.05。同时GP方案组的中位进展时间、中位生存期分别为6.5个月，14个月，优于PF方案组（4.7个月，7个月）。提示GP方案较PF方案有较好的客观有效率及生存趋势。本试验主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应，两组均不同程度地出现Ⅰ～Ⅳ度不良反应。GP方案组的血小板减少发生率，尤其是Ⅱ、Ⅲ度血小板减少的发生率明显高于PF方案组，组间比较有统计学差异，P＜0.05。但GP方案组无血小板减少所致的出血、死亡发生。白细胞减少、血红蛋白减少及恶心、呕吐等胃肠道不良反应方面两组之间比较无统计学差异。GP方案组的白细胞减少、血小板减少的发生率分别为76.9%、50%；其中Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少、Ⅲ度血小板减少的发生率分别为23.1%、15.4%。与文献报道一致［16］。这提示GP方案治疗初次治疗后出现转移的鼻咽癌患者，不良反应可逆，能耐受。
综上所述，吉西他滨联合顺铂治疗初次治疗后转移的鼻咽癌患者，疗效确切，耐受性好，比经典PF方案显示有更好的缓解率和生存受益，是转移性鼻咽癌患者的有效化疗方案。但本试验样本含量小，随访时间短，有待于进一步系统性前瞻性多中心随机临床试验。
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表1 两组临床资料
表2 治疗组与对照组近期疗效比较［例（%）］
表3 两组近期不良反应比较