阿司匹林在辅助生殖技术中的应用进展
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中图分类号：R711.6文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）11-417-02
目前辅助生殖技术（ART）的成功率报道不一，尽管卵巢刺激方案和实验室技术已有了很大的提高，但妊娠率仍然很低，大约每个周期在20%-40%左右（1,2）多年来为了努力提高体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的结局，研究者采取多种药物干预来进行辅助治疗。目前临床上应用广泛的辅助药物是阿司匹林。阿司匹林应用于临床各领域，最初它被用于治疗解热，镇痛，抗风湿等。近年来，利用阿司匹林来改善ART结局方面，不同国家，不同医疗中心的研究结果存在很大差异，是国内外学者争论的热点问题。本文对阿司匹林在辅助生殖技术中的应用进展做一综述。
1 阿司匹林在植入过程中的作用机制
胚胎植入是妊娠成功的关键因素之一，子宫内膜容受性的建立是胚胎成功植入的决定性因素。子宫内膜容受性是指子宫内膜在卵巢的相关甾体激素调节作用下，子宫内膜的组织结构、形态以及分泌蛋白等发生一系列的变化，从而使子宫内膜处在一种允许囊胚定位、黏附以及侵入的状态，并且使内膜间质发生改变从而完成胚胎的着床。这个特定的时期被称为“着床窗”。此刻子宫内膜和胚胎相互作用，使其在很短的着床窗期内来共同完成着床过程。在这前后，子宫内膜对胚胎是处于不容受阶段。但在这个过程中，众多相关因素包括生长因子、黏附分子、以及类固醇激素等，在不同的时间和空间下表达并发挥其生物学作用，共同建立了支持胚胎成功植入的分子基础。其中任何一个或几个因素的表达水平如果发生异常，都有可能会相应的使内膜环境发生改变，影响其子宫内膜的容受性，最终导致不孕。虽然目前人们对植入的认识是有限的，但我们从动物实验数据中对这个过程有了部分了解。植入过程大体可能分为3个阶段，附着（胚胎接近子宫内膜的上皮），粘附（紧密附着），和侵入。受精后第10天，胚胎完全嵌入子宫壁内并且被子宫内膜上皮所覆盖。最终，滋养层细胞侵入整个子宫内膜，和子宫血管建立子宫胎盘血液循环。
1.1 前列腺素和环氧合酶在植入过程中的作用
前列腺素 (prostaglandin,PG)是一组具有高度生物活性的不饱和脂肪酸 ,广泛分布在全身各组织中 ,在哺乳动物的生殖过程中起着非常重要的作用。环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸（AA）合成前列腺素（PGs）过程中重要的限速酶，具有过氧化物酶和环氧合酶双重酶的功能，通过环氧合酶活性可以催化其花生四烯酸转化为前列腺素G2(PGG2)，通过过氧化物酶活性可以催化其PGG2转化为前列腺素H2(PGH2)。PGH2被单个的还原酶或合成酶作用才可以转化为具有活性的终产物，如PGE2，PGF2а，PGD2，PGI2(前列环素)，和TXA2(血栓素A2) 。体内血栓调节机制是由PGG2和PGH2在TXA2合成酶的作用下形成TXA2，从而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面PGG2和PGH2又在PGI2合成酶作用下可转化成PGI2，抑制血栓的形成，促使血栓溶解。前列腺素在植入过程中是不可缺少的。
已分离鉴定的环氧合酶（COX）有COX-1和C0X-2两种同工酶. COX-1是结构酶，由管家基因编码，共599-600个氨基酸，为组成性表达。COX1参与维持机体的正常生理功能，如调整肾脏血流，保护胃粘膜和控制血小板聚集等。C0X-2被认为是诱导酶，在急性炎症应答反应中，诱导炎症细胞合成。COX-1和C0X-2在小鼠围植入期子宫内存在独特的表达方式。COX-1表达于妊娠第4天的子宫内膜上皮细胞中，但是在粘附反应时期是检测不到的。相反，C0X-2表达于小鼠子宫内膜的腺上皮、腔上皮和上皮细胞基质细胞的胞浆和薄膜，此刻正是子宫内膜和胚胎发生粘附反应时期。COX-2诱导产生的PGl2和PGE2，是子宫内膜蜕膜化和胚胎种植过程中提高子宫内膜的血管通透性，以及参与胎盘血管生成的重要调节因子。C0X-2缺乏会导致植入失败。
1.2 阿司匹林对COX和血小板的作用
阿司匹林主要通过选择性乙酰化COX的一个丝氨酸的羟基，不可逆的抑制COX活性，抑制TXA2和PGs的合成，从而抑制血小板活性，预防微血栓的形成，降低血管内阻力，增强组织灌注，改善孕妇全身血液的高凝状态。因此，认为阿司匹林可能对不孕患者的植入率和妊娠率有积极作用。
2 阿司匹林在ART中的合理用药
长期高浓度的阿司匹林乙酰化多种蛋白和核酸，但低浓度的阿司匹林迅速地选择性乙酰化COX。阿司匹林对不同组织的COX影响不同，不同剂量的阿司匹林的作用也有差异。小剂量时（25-150mg/日）选择性作用于血小板，抑制COX-1；大剂量（>300mg/日）时对组织无选择性，可以作用于血管，同时可以抑制C0X-2。因此在ART中应用阿司匹林需考虑其负面影响。小剂量（50-150mg）的阿司匹林能够有效地抑制TXA2的合成，而不影响PGI2的合成。小剂量（≤75mg/日）的阿司匹林能够获得更好的TXA2/PGI2比值，使TXA2/PGI2平衡趋于PGI2占优势，更能降低血管紧张度，改善组织灌流。因此，在ART中应用阿司匹林应选择最佳的剂量和合理的用药时间。
单次口服剂量为6-100mg的阿司匹林，抑制血小板COX活性的效果呈剂量依赖性，给予正常受试者100mg的阿司匹林可以完全抑制血栓素A2的合成。由于血小板缺乏合成新的COX的能力，在它的寿命期内（8-10天）无法完成修复，因此每日一次应用半衰期为20分钟的阿司匹林，可作为有效的抗血小板药物。从COX抑制血栓素A2的合成来说，每日重复剂量的效果是累计的。每日30-50mg的阿司匹林，7-10天后可以完全抑制血小板血栓素A2的合成。血小板的改变导致血栓素依赖性抑制血小板聚集，从而可导致出凝血时间延长。
3 阿司匹林在ART中的应用
3.1 阿司匹林对子宫内膜容受性的影响 haapsamo等,在移植当日，通过彩色超声测量122名非选择性IVF/ICSI患者的宫颈水平处的子宫动脉血流速度波形，显示在控制性超促排卵中应用低剂量阿司匹林，虽然并没有影响移植日子宫动脉血流阻抗，但使非有力子宫动脉血流动力学（双侧子宫动脉血流搏动指数≥3.0）的发生率显著降低。郭玉琪等发现原因不明性不孕妇女在克罗米酚( CC)促排卵治疗同时自月经第1～20天连续服小剂量阿司匹林75mg/ d,黄体期的血栓素 A2 /前列环素 ( TXA2 / PGI2 )比值 和子宫动脉血流阻力指数 ( RI)明显降低。子宫内膜腺体面积、周长、间质面积、腺 /间比值及雌、孕激素受体的数目均明显增加。明显改善了促排卵时CC所致的子宫内膜发育不良。一项前瞻性随机对照研究，对进行宫腔内人工受精的患者，随机分为治疗组114名和对照组122名，治疗组于月经第一天开始口服阿司匹林100mg/日至妊娠试验日结束，对照组口服安慰剂，两组子宫内膜厚度、子宫动脉和螺旋动脉的PI/RI值、优势卵泡数两组无显著差异，但子宫内膜三线征发生率和妊娠率治疗组均显著高于对照组，分别为(46.5% vs.26.2%)和(18.4% vs.9.0%)。认为小剂量阿司匹林可以改善子宫内膜形态，从而提高妊娠率。
3.2 阿司匹林对抗磷脂综合征（APS）患者的影响 APS由抗磷脂抗体（APA）引起，血管内皮受损，TXA2/PGI2水平改变，血管收缩、血小板聚集，血栓形成，从而引起一系列临床症状，是导致复发性自然流产（RSA）的常见原因。2010年Naru等，对64名诊断为复发性流产的抗磷脂综合征妇女分别给予阿司匹林或阿司匹林加肝素治疗，结果显示，无论是单独应用或联合应用同样可以预防原发性抗磷脂综合症妇女的反复流产，降低早期流产率。Noble等对50例APA阳性且发生过3次以上自然流产的APS患者进行治疗，其中25例给予小剂量阿司匹林联合低分子量肝素(A组)，另外25例给予小剂量阿司匹林联合正常分子量肝素(B组)，结果A组中21例（84%）分娩有生机儿,4例（16%）流产；B组中20例（80%）分娩有生机儿,5例（20%）流产。妊娠期及分娩期均未发生异常出血，无血栓形成，无产前子痫等发生。认为小剂量阿司匹林联合肝素治疗APS相关的RSA是安全有效的。Gelbaya等的多中心随机对照研究发现，191例IVF患者中ACA的检出率为18.8%，200例正常对照组为5.5%，得出在IVF患者中ACA多见；将191例IVF患者分为治疗组（肝素加阿司匹林）和对照组，两组临床妊娠率无统计学差异，但治疗组的胚胎着床率高于对照组。对反复IVF失败者使用肝素或阿司匹林片治疗，ACA阳性患者IVF成功率明显提高，ACA阴性者则无明显益处。
3.3 阿司匹林对ART妊娠结局的影响Rubinstein 等对149例患者进行随机、双盲对照研究发现，于前一月经周期的黄体高峰期起，口服阿司匹林100mg/日，卵巢反应，子宫和卵巢的血流速度有显著的改善，植入率和妊娠率明显增加。Haapsamo等人对176名非选择性IVF/ICSI患者，给予口服阿司匹林治疗，通过超声多普勒检测37名妊娠的子宫胎盘血流发现，妊娠妇女的子宫胎盘血管阻抗较未妊娠者显著降低。在另一项1380个IVF周期的随机实验中，给予每日口服75mg阿司匹林治疗，发现服用阿司匹林组活产率为27%，不服用组为23%，认为IVF中服用小剂量阿司匹林可以显著提高活产率。Lambers等在一项前瞻性随机、双盲安慰剂对照试验中，分析169名曾发生过早期妊娠失败的，非输卵管性不孕IVF患者的子宫动脉血流量和持续妊娠率，结果显示，阿司匹林组患者中28例持续妊娠（35.4%），对照组26例持续妊娠（31.0%），表明阿司匹林并不能改善其妊娠率和子宫动脉血流量。Asbraf等对145名IVF患者进行随机化分析，在常规长方案中，于前一月经周期第21天起，口服100mg /日阿司匹林，结果显示虽然治疗组的卵泡数多于对照组，OHSS发生率低于对照组，但并不能改善植入率和妊娠率。Pakkila等对374例接受IVF/ICSI的患者进行随机对照试验，分为阿司匹林组和对照组，于控制性超促排卵的第一天开始，持续至月经来潮或妊娠试验阴性结束，妊娠者持续至分娩。结果显示，两组的Gn用量、E2峰值、平均获卵数、受精率、卵裂率、获胚胎数、优质胚胎数、胚胎移植率、对移植周期的临床妊娠率以及对采卵周期的临床妊娠率等方面均无明显差异。认为低剂量阿司匹林对非选择性不孕患者的卵巢反应性和妊娠结局无有益影响。另外两项系统评价先后均发表评论，认为小剂量阿司匹林在提高IVF/ICSI患者的妊娠率方面并无有力证据，认为不应在临床中常规应用。因此，国内外的学者分析，出现此矛盾结论的原因可能与不用国家，不同中心，试验对象的不统一，用药的起始时间、剂量和用药持续时间有关，以及试验过程中未采用随机、双盲对照，对照组未进行相关干预措施等。
4 阿司匹林的安全性
4.1 阿司匹林和出血风险 阿司匹林在发挥其抗凝作用的同时也不是完全没有潜在风险的，关于妊娠妇女服用阿司匹林引起出血倾向的相关研究，目前尚无统一结论。2005年的两项研究均认为，妊娠妇女服用低剂量阿司匹林，妊娠期及分娩时（剖宫产或阴道分娩）均无异常出血事件发生。目前除病例报告外，关于产妇服用阿司匹林对胎儿出血的风险是十分有限的。早前有报道指出，孕妇产前服用阿司匹林，可导致新生儿凝血机制异常。相反，Askie等通过3万名妇女的随机、安慰剂对照试验的准确数据显示，低剂量阿司匹林并不会增加胎儿脑室出血或新生儿出血的风险。所以，妊娠期应用阿司匹林的关键在于其剂量，只有在合理的剂量范围内才会发挥其生物学作用，从而避免异常出血的情况发生。
4.2 阿司匹林的胚胎毒性 关于阿司匹林的致畸影响是目前临床备受关注的问题。2003年一项研究证实，阿司匹林可以使小鼠致畸，在小鼠妊娠的妊娠早期接触阿司匹林可导致心脏和横隔的缺陷。建立致畸小鼠模型，使其暴露于阿司匹林，发现其胚胎、绒毛膜、卵黄囊中的环氧合酶和碳酸酐酶（CA）表达受到明显抑制。胚胎mRNA的表达受CA-4调节，阿司匹林可能通过对胚胎环氧合酶和CA-4的影响，使其对胚胎造成毒性作用。在胚胎的发育早期K-轻链核因子（NF-kB)发挥着重要的作用，然而阿司匹林对NF-kB存在拮抗作用，因此，推测阿司匹林可能由于拮抗了NF-kB而导致胚胎毒性。另一项研究显示，妊娠早期服用阿司匹林可能使胎儿患先天性心脏病的风险增加，在妊娠中晚期使用低剂量阿司匹林(
目前，关于阿司匹林在辅助生殖技术中的利弊作用仍然存在很多争议，对母胎的安全性以及与相关药物联合应用的相互作用尚不明确，相关研究也主要是针对临床试验，缺乏生殖内分泌基础方面的研究，临床应用中，对象的选择和药物应用方案等亦尚无统一标准。因此，今后应该对其在胚胎着床相关因子方面进行深入研究，以及进一步明确该药对母胎的安全性，统一临床应用标准，使其为临床合理用药提供依据。
参考文献
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