阿德福韦酯联合拉米夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化46例临床观察

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[摘要] 目的：观察阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效和安全性。方法：46例患者均在保肝、对症、支持、防治并发症等综合治疗的基础上加用阿德福韦酯（ADV）10 mg和拉米夫定（LAM）100 mg口服，疗程48周。比较患者在治疗前、后的临床表现、生化学指标、病毒学改变、Child-Pugh分级情况。结果：43例（93.48%）患者经治疗后病情缓解并稳定，肝功能明显好转或恢复正常，Child-Pugh积分下降，所有患者HBV DNA水平明显下降，部分患者出现HBeAg/抗HBe血清转换。结论：阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗失代偿期乙肝肝硬化可迅速显著地抑制HBV DNA的复制，促进肝功能的恢复，使Child-Pugh积分下降，缓解病情发展，并且药物安全性好。

[关键词] 乙型肝炎；失代偿期肝硬化；阿德福韦酯；拉米夫定

[中图分类号] R512.6 [文献标识码]B[文章编号]1674-4721（2011）06（a）-068-03

Clinical research on adenovirus and lamifudine in treating 46 cases of decompensate liver cirrhosis result from Hepatitis B

WANG Bin, CAO Yanping, ZHANG Hongxu, XU Honghua

Department of Hepatology, Luohe Central Hospital, Henan Province, Luohe 462000, China

[Abstract] Objective: To evaluate the clinical efficacy and safety of adenovirus and lamifudine therapy in 46 cases of decompensate liver cirrhosis result from Hepatitis B. Methods: There were 46 cases of decompensate liver cirrhosis result from Hepatitis B patients, which were treated with adenovirus (ADV) 10 mg and lamifudine (LAM) 100 mg on the basis of system treatments, such as protecting liver function, supportive and symptomatic and preventing complications, for 48 weeks. Studied the change of the clinical symptoms, biochemist indexes, serum HBV DNA level, Child-Pugh degree scores before and after the therapy. Results: After the treatment, 43 (93.48%) patients′ clinical symptoms and liver functions were improved, the Child-Pugh degree scores were decreased. The serum HBV DNA levels of all the 46 patients were decreased. The serum HBeAg diverts to HBeAb in part of the patients. Conclusion: Adenovirus and lamifudine in treating decompensate liver cirrhosis result from Hepatitis B can evidently inhibit the HBV DNA copy, improve the liver function, and decrease the Child-Pugh degree scores. Both drugs are safety.

[Key words] Hepatitis B; Decompensate liver cirrhosis; Adenovirus; Lamifudine

失代偿期乙肝肝硬化属晚期肝病，并发症多，治疗困难，预后差，有报道5年生存率仅为14%，其中病毒活跃复制的患者易发生肝功能衰竭，病死率更高[1]。因此根本治疗当属肝移植。但已有多项研究证明，拉米夫定抗病毒治疗可以延缓病情进展、改善肝功能、纠正失代偿、提高生存率，甚至部分患者可以不需进行肝移植[2]。然而随着用药时间的延长，患者乙型肝炎病毒（HBV）YMDD变异率增加，HBV耐药可致病情反弹、复发，少数患者甚至发展为肝衰竭而死亡[3]。而阿德福韦酯（ADV）能抑制HBV DNA复制，对拉米夫定（LAM）耐药变异株也有明显抑制作用，且其耐药率较低。本科使用阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗失代偿期肝硬化取得较满意疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有46例患者均为本院2008年10月～2010年1月收治的失代偿期乙肝肝硬化患者。诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2]。其中，男36例，年龄30～66岁；女10例，年龄32～63岁。46例患者血清HBV DNA值均大于1×104 IU/ml；ALT>正常上限值；TBil>17.1 μmol/L，

1.2 方法

所有患者均在保肝、对症、支持、防治并发症等综合治疗的基础上加用阿德福韦酯（商品名：明正，江苏正大天睛药业股份有限公司）10 mg和拉米夫定（商品名：贺普丁，英国葛兰素史克）100 mg口服，疗程48周。

1.3 检测方法

血清HBV DNA应用荧光定量聚合酶链反应法（PCR）检测HBV DNA（正常上限值

1.4 观察指标

治疗前与治疗后12、24、36、48周检测血清HBV DNA水平、肝功能、肾功能、Child-Pugh分级。同时观察临床症状体征和药物的不良反应。

1.5 统计学分析

使用SPSS 11.0统计软件包进行分析，采用t检验，χ２检验。P

2 结果

2.1 转归

在治疗过程中有1例HBeAg阳性患者因急性上消化道出血死亡，2例HBeAg阴性患者因肝功能衰竭死亡，剔除其数据，其余患者完成观察时间并继续联合治疗。

2.2 治疗前后HBV DNA水平变化

见表1。

2.4 治疗前后肝功能及Child-Pugh分级结果变化

见表3。

2.5 不良反应

应用阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）患者耐受性好，仅有个别患者临床表现为轻度的消化道症状如轻微腹胀、消化不良、恶心及腹泻等。检查肾功能及电解质无加重表现。从表1中看出，完成观察时间的43例患者HBV DNA阴转情况，随着治疗时间的延长其转阴率增加。从表2中看出，31例HBeAg阳性患者，随着治疗时间的延长HBeAg阴转率及HBeAg/抗HBe转换率增加。从表3中看出，完成48周疗程的43例患者TBil、ALT、AIb、Chil-Pugh分级等均有改善，治疗后24、36、48周与治疗前相比，P

3 讨论

失代偿期乙肝肝硬化患者治疗起点是HBV DNA阳性，则立即可使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，一般多采用终身治疗方案，在临床实际中，从耐药角度考虑，如选择耐药基因屏障药物治疗，起始的联合治疗即阿德福韦酯加拉米夫定可能是一种稳妥的方案[4]。对活动性乙肝肝硬化患者肝功能损害严重、肝储备功能差、快速抑制病毒、减少变异毒株耐药的发生，显得尤为重要。干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证[1]。阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定（LAM）都是核苷（酸）类似物，但抗乙型肝炎的作用机制有所不同。拉米夫定（LAM）作为一种胞嘧啶核苷类似物，在体内外有很强的抑制HBV复制的作用，起效快、作用强，但耐药变异率逐年增高，随着疗程的逐渐延长，部分患者1年左右开始出现HBV DNA反弹或复发，一定程度上限制了在临床上长期有效的应用。阿德福韦酯（ADV）是阿德福韦的口服前提药物，它是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞内转化为阿德福韦二磷酸盐，抑制了HBV DNA聚合酶的活性，抗病毒作用起效慢，相对较弱，但一旦起效其耐药率较低，且与拉米夫定无交叉耐药。阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗失代偿期乙肝肝硬化，既取拉米夫定（LAM）起效快的特点，又取阿德福韦酯（ADV）耐药率低的优势，而且阿德福韦酯（ADV）对拉米夫定（LAM）耐药的YMDD变异株也有效果。

本组43例患者HBV DNA水平在治疗48周时有39例（90.70%）阴转，证明了二者联合抗病毒治疗的强效性。这与张健等[5]报道的48周HBV DNA阴转率87.1%基本一致。二者联合治疗前后的肝功能，特别是ALT、TBil下降，AIb上升，说明肝细胞炎症坏死减轻，肝脏合成能力增加。而Child-Pugh分级的改善，说明病情好转且较稳定。对HBeAg阳性31例患者乙肝肝硬化治疗前及治疗后48周有10例（32.26%）患者出现HBeAg/抗HBe转换，一旦出现转化，可预测患者病情可能长期稳定，且复发率极低。对于失代偿期乙肝肝硬化患者，一旦复发，病情将进一步恶化，预后不良，二者联合应用可使疗效增加、稳定持久。本文资料显示，阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗失代偿期乙肝肝硬化患者耐受性较好，安全性高，治疗过程中未发现明显的不良反应，值得在临床上，尤其在广大基层医院推广应用，有效降低医疗费用，使广大患者尽早受益。

[参考文献]

[1]中华医学会肝脏病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志,2006,9(1):8-18.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病分会,肝脏病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.

[3]拉米夫定临床应用专家指导小组.2004年拉米夫定临床应用指导意见[J].中华肝脏病杂志,2004,12(7):425.

[4]贾继珍,赵淑芳,汪雪琦,等.拉米夫定初始联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效观察[J].中国医药导报,2010,7(16):77.

[5]张健,李冰,李梵,等.阿德福韦酯及拉米夫定治疗乙肝肝硬化的研究[J].医学研究杂志,2010,39(1):40-41.

（收稿日期：2011-03-18）

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