利尿剂,可否仍作一线降压药

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背 景

利尿剂问世于20世纪50年代，至今仍在高血压治疗中发挥着极其重要的作用。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告指南中推荐，对多数无并发症的高血压患者都应该首先使用利尿剂，联合使用2种以上降压药物，其方案中必须包含噻嗪类利尿剂。

然而，近年来的临床研究和实践发现，利尿剂和一些新药比较，可能存在着一定的劣势，长期使用较大剂量利尿剂可引起一系列不良反应，如血尿酸增高，糖、脂代谢紊乱，新发糖尿病增加，可能给高血压患者带来一些不良预后，或抵消降压带来的益处。在新型降压药如钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等不断涌现的今天，利尿剂是否应该继续作为一线用药引起了广泛争论。

正方

利尿剂仍然应该作为一线降压药物

1.降压疗效肯定

利尿剂主要通过减少血容量和体内总钠含量，降低心输出量而产生降压作用。最近一些研究认为，利尿剂可通过降低血管平滑肌细胞内钠含量，以松弛血管平滑肌，降低血管张力。

一直以来，利尿剂的降压疗效得到认可，特别是对于容量依赖型高血压和盐敏感型高血压患者效果更好。在迄今最大规模的高血压研究——降压降脂治疗预防心脏病研究中，利尿剂氯噻酮治疗5年后患者血压达标率（＜140/90毫米汞柱）达68.2％，显著高于赖诺普利，与长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平相当。

2.可显著降低高血压相关心血管事件

实验研究中，利尿剂对于脑卒中的预防作用得到证实和认可，其在有效降低血压的同时，可以预防脑卒中发生。此外，利尿剂也是心力衰竭治疗中不可缺少的药物之一。

3.中小剂量不良反应少

利尿剂的诸多不良反应均与剂量呈正相关，因此，多数指南也建议临床降压治疗采用小剂量利尿剂以减少不良反应。利尿剂价廉效高，联合用药时加小剂量降压作用明显，没有明显副作用。

反方

利尿剂不应该再作为一线降压药物

1.中小剂量可能也影响降压疗效

认真梳理现有循证医学证据不难发现，目前关于氢氯噻嗪有效性研究的证据中，数据主要来自于20世纪80~90年代的临床研究结果，但当时相关研究中氢氯噻嗪的用量较大，有的达到50~100毫克/天（相当于目前的4倍）。因此，目前推荐的中小剂量氢氯噻嗪在降压治疗中的所谓“基石地位”仍有疑问，这是目前国际上对利尿剂一线降压药物地位质疑的重要原因。

2.长期使用易发生不良反应

虽然世界各国的高血压治疗指南推荐的利尿剂剂量大多为中小剂量，短期使用可能不会引起明显的副作用，但噻嗪类利尿剂长期使用，低血钾的发生率仍较其他新型的降压药物高，即使较小剂量也可以引起血尿酸增高。

最近一些临床试验证明，利尿剂单独或联合β受体阻滞剂使用后新发糖尿病明显增加。Messerli 2008年发表的对30 842例高血压患者的6项临床研究显示，利尿剂降压治疗可显著增加患者新发糖尿病风险。

高尿酸血症和糖尿病均是心血管病的独立危险因素，因此可以预测，如长时间（5~10年）使用对代谢有影响的噻嗪类利尿剂，可能会使降压产生的心血管获益逐步降低甚至消失。

利尿剂与β受体阻滞剂的依从性较钙拮抗剂等新药差，而这一点正是与上述诸多不良反应密切相关。2008年发表的一项研究表明，利尿剂与β受体阻滞剂治疗1年后，中断治疗患者比例明显高于钙拮抗剂等其他降压药。

3.联合治疗的基础地位应质疑

β受体阻滞剂与利尿剂联合应用曾是经典的抗高血压药物组合之一。近年来研究发现，此经典组合降低高血压患者心血管事件发生风险，不如长效钙拮抗剂与血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素转换酶抑制剂等新型药物联合方案。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（包括血管紧张素受体拮抗剂——“沙坦”类、血管紧张素转换酶抑制剂——“普利”类）可以抵消噻嗪类利尿剂对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活作用，同时，血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂的保钾作用，可防止噻嗪类利尿剂造成的低血钾等不良反应。因此，利尿剂与肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂的联合治疗方案也曾经被认为是最佳联合方案之一。然而，2008年发表的一项收缩期高血压患者联合疗法防止心血管事件研究显示，血管紧张素受体拮抗剂贝那普利与长效钙拮抗剂氨氯地平联合治疗，无论在血压控制还是终点获益方面均优于联合利尿剂的治疗方案。

高血压患者何去何从

对于利尿剂的争议很多，但目前作为基础的降压药物，其降压疗效是肯定的，能明显降低高血压相关的心血管事件，特别是脑卒中和心力衰竭的发生。

由于新型的降压药物如长效钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物的诞生，利尿剂降压产生的降低心血管事件的作用已被这些新型药物部分超越，利尿剂的高血压基础治疗地位正受到挑战，特别是高血压伴其他危险因素或高血压有靶器官功能受损时（心力衰竭除外）。

(作者每周二上午在会诊中心有门诊)

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