含镍合金在正畸治疗中生物安全性的研究进展
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[摘要]含镍合金在口腔治疗中应用广泛，尤其在正畸学领域，包括金属托槽、弓丝、带环、推簧和结扎丝等，几乎伴随在正畸治疗的整个过程中。应用于人体的材料必须具有良好的生物安全性。近年来，随着人们健康意识的提高，口腔材料的腐蚀和其潜在的毒性作用已逐渐受到关注。本文将针对正畸治疗中含镍合金生物安全性的研究进展作一综述，具体包括镍离子的释放，含镍合金致敏性、细胞毒性、致癌性以及机体其他器官的不良反应等内容。
[关键词]含镍合金；正畸；生物安全性；不良反应
[中图分类号]R 783.1[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.028
Research progress on the biosafety of nickel containing alloys used in orthodonticsLi Hua, Hu Min.（Dept. of Orthodontics, Hospital of Stomatology, Jilin University, Changchun 130021, China）
[Abstract]Nickel containing alloys have been widely used in the provision of various forms of dental care. Furthermore, these alloys are commonly used in orthodontic applications, such as brackets, arch wires, bands, springs and ligature wires. Nickel containing alloys are almost along with the whole process of orthodontic treatment. As materials used for human body, biosafety of dental material is now a fundamental requirement of successful clinical behavior in oral cavity. Nowadays, corrosion and the potential toxicity of nickel containing alloys has been taken seriously with the developing of health awareness. This article reviewed recent studies of the biosafety of nickel containing alloys, the variables included the release of nickel ion from alloys, the sensitization, cytotoxicity, the carcinogenecity and the adverse reactions to other organs of nickel containing alloys.
[Key words]nickel containing alloys；orthodontics；biosafety；adverse reaction
镍，是一种固态、银白色、坚硬且具有延展性的过渡性金属，原子序号是28。镍即使在高温下也有抗腐蚀性，并且广泛存在于多种合金中。2009年，镍的世界总产量已经达到133万吨。镍是一种非常重要的微量元素，人们从食物中摄入镍的含量每天约100～600μg[1]。
含镍合金被广泛应用于正畸学领域，包括金属托槽、弓丝、带环、推簧和结扎丝等，几乎伴随在正畸治疗的整个过程中。
应用于人体的材料必须具有生物安全性，即材料制品具有临床前安全使用的性质。1985年，在美国密西根州举行了一次国际性的研讨会，主要讨论关于口腔合金材料的生物相容性、细胞毒性和致敏性。此次研讨会得出：尽管关于合金的生物相容性研究缺乏足够的模型数据分析和精致的合金制品，合金材料的临床效果仍可被认可。但此后20年内，含镍合金的安全性仍被质疑。无论是口腔中存在合金材料的患者、口腔临床医生或是技师，都十分关注含镍合金可能造成的不良反应[2]。近年来，有学者开始对镍钛合金的生物安全性提出疑问。
含镍合金可能产生的不良反应包括：浮肿、口炎、龈炎、风疹、镍接触性皮炎、呼吸道疾病、肝肾疾病等[3-4]。
基于含镍合金在正畸治疗中的广泛应用及其重要作用，对于镍合金生物安全性的研究显得尤为重要。
1合金中镍离子的释放
目前市场上的镍钛丝多为含镍质量分数为55%左右的金属化合物，体外实验对其耐腐蚀性和生物相容性的研究结果尚未统一[5]。一些侵蚀分析实验证实：镍钛合金在治疗过程中易发生侵蚀改变，释放镍离子到口腔中[6]。临床实践也发现：佩戴含镍正畸装置的患者，唾液及菌斑中镍离子的含量明显高于非正畸人群，且菌斑中镍离子含量显著高于釉质表面[7]。
口腔内的唾液是一种包含氯化物、钾离子、钠离子、含氮化合物和多种蛋白的低渗溶液。通过电化学作用，合金材料的分级降解，即腐蚀作用在人类口腔环境中尤为显著[8]。腐蚀不仅降低合金的强度，腐蚀产物还会对机体产生不良反应，如变态反应、牙齿着色及毒性作用等[9]。
合金中镍离子的释放与以下因素有关。
1.1正畸装置放置于口腔内的时间
镍浸润通常发生于正畸装置放置于口腔后[10]，这种效应在10周以内开始下降[11]。
治疗前后对照，镍、铬的释放量在治疗期间增长显著，脱黏1个月后，含量与治疗前无显著差异且也无性别差异[12]。
1.2托槽种类
关于各类托槽镍释放量的研究显示：重复利用的托槽镍释放量最高，不含镍的托槽镍释放量最低[13]。
1.3合金成分及加工过程
镍释放量与合金中镍含量不相称，而与合金的特性和装置的制作有关[14]。
合金中铬和钼所占的总量对镍的释放量起到了更大的作用。增加合金中铬的含量可诱导镍的释放，但二者不成线性关系[15]。在实验室环境中，对合金进行热处理也可以显著增加金属离子的释放（约为常温下的15～60倍）[16]。
含氮镍钛弓丝表面可形成TiO2和TiN保护层，从而减少了弓丝金属离子的溶解[17]。然而，镍离子的释放与弓丝的动态机械载荷紧密相关，表面氮化作用是否对镍离子释放有抑制作用还得不到证实[18]。
1.4口腔卫生维护及其他
正畸患者需要保持良好的口腔卫生，其中一项重要措施是常规刷牙。体外实验发现：使用牙膏刷牙可以大大促进镍合金中离子的释放[19]。氟化物会使镍钛弓丝等钛合金的腐蚀明显加速[17，20]，而且会降低弓丝的力学强度，从而导致矫治时间的延长[21]。
正畸过程中，对弓丝加力同样会增加镍离子的释放，超弹镍钛弓丝的相变亦能导致合金溶解率的改变[22]。
但是，每日金属离子的释放量与每日饮食中摄入的同种金属量无关[7]。
2镍合金的致敏性
接受固定正畸装置治疗的患者会与多种生物材料相接触，它们中的一些材料能够释放可以伤害患者的潜在变态反应原导致变态反应发生，继而出现多种症状，包括轻度的皮肤和黏膜刺激、变态反应、广泛的皮肤病甚至哮喘等[23]。
近年来，已出现个别正畸患者对镍出现变态反应的病例报道[24]。佩戴无镍托槽的患者变态反应发生率较佩戴常规托槽者稍低[25]。
镍会导致上皮细胞增殖，正畸治疗过程中，镍的释放是一种累积效应，这种持续低剂量的镍离子释放可能是导致牙龈增生的起始因子，与牙周变态反应性异常有关[26-27]。实验[28]证明：佩戴含镍托槽的大鼠其血液中的中性粒细胞含量是不佩戴托槽及佩戴无镍托槽大鼠的3倍，而中性粒细胞显著增加恰恰是Ⅳ型超敏反应的主要特征之一。但是镍并未显著提升生物不良反应，除非有过皮肤穿孔（如打耳洞等）经历，常规正畸治疗不会引起对镍变态反应发病的增加[29]。
已经证实镍变态反应的引发取决于与镍接触的情况，如在接触区存在半抗原、是否存在刺激、与镍接触的程度以及个体差异等。口腔环境不同于皮肤，口腔黏膜的免疫学也与之有所不同，在与镍等变态反应原的接触中，口腔黏膜存在变态反应的潜在可能低于皮肤，口腔黏膜发生变态反应需要抗原的量应达到皮肤变态反应所需的5～12倍，且由口腔材料中渗出的物质多半以无活性的形式存在。
事实上，在没有镍变态反应史的个体中，含有变态反应原的口内装置可能有利于诱导免疫耐受的产生[2]。在临床实践中，大多数对镍有变态反应的患者可以使用含镍的正畸装置而不发生不良反应[23]。
口腔黏膜对金属的变态反应很少见，主要包含几方面的原因。1）唾液不断地冲刷，带走变态反应原，即吞咽过程。2）口腔黏膜血管供应丰富，使潜在变态反应原很快分散。3）金属微粒可能抑制一些系统的趋化作用、吞噬作用和免疫应答。4）黏膜细胞缺乏角质层可能会减少载体蛋白与金属半抗原结合形成完全抗原的可能性。
数据[2]显示：正畸治疗不会增加发生镍变态反应的风险，且摘除装置后2 d到几个月内变态反应症状消失。
尽管尚无足够的证据证明：使用含镍正畸装置会导致镍变态反应的发生，对镍有变态反应的人群仍应尽量避免使用镍含量高的弓丝，甚至使用无镍的装置进行矫治[30]。
3镍合金的毒性
张贺佳等[9]的研究表明：在口腔内应用一段时间的镍钛丝，患者的细胞毒性会升高，这种升高具有一定的普遍性。同时，不同品牌、不同浸泡时间，正畸用镍钛丝的细胞毒性不同。
镍可以通过镁、镓和铁离子转运通道被吸收入细胞内，吸收效率取决于镍颗粒的大小和表面电荷。镍离子可导致来自于角化细胞、中性粒细胞、单核细胞和上皮细胞中的炎症介质的表达，并依据其离子浓度通过上皮细胞抑制或促进细胞间黏附分子1的表达[2]。
临床中，长期暴露于含镍口腔材料中可能会对人类口腔黏膜细胞产生不良反应[31]。但是正畸装置中释放的镍离子量往往不足以导致细胞损伤[32]。口腔内金属装置中释放的镍离子通常被吞咽而不会在口腔中聚集，且镍离子释放的量远低于从每日饮食中摄入的镍离子量[9]。
对于金属离子毒性作用最强的接触途径是静脉注射，毒性最低的途径是经口腔摄入，因此经静脉注射的金属离子的致毒浓度阈值应高于口腔摄入途径的几百倍。
含镍质量分数为84%的非贵金属合金模型试验中，镍的释放量未达到上皮细胞的毒性阈值；含镍质量分数为54%的正畸弓丝无细胞毒性作用。同样的，已经证实正畸弓丝中释放的镍离子量低于能使外周血单核细胞发生毒性反应所需量的1/700[2]。
4镍合金的致癌性
以砷化物或硫化物形式存在的镍复合物具有致癌性，可引发变态反应，导致物质突变，在无毒的聚合物中镍离子可以通过破坏碱基或使特殊位点的DNA链破裂来诱导DNA突变。
流行病学的研究也证实：在长期与镍、铬和铍接触环境中的工作人员其患肺癌的概率更大[33]。然而，口腔中应用含镍材料导致癌症发生的情况尚未有报道。
5镍合金引起的全身反应
镍合金可引起镍接触性皮炎、哮喘、显微镜性血尿、蛋白尿，甚至加重肝细胞损伤和肾损伤[3]。
正畸患者尿液中镍的含量在放置正畸弓丝后的2个月内增长显著，且无性别差异[34]。Pari等[35]的研究显示：镍离子可导致丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ谷氨酰转移酶标记物水平以及胆红素、过氧化氢脂质水平升高，维生素C和E以及谷胱甘肽减少，抗氧化酶活性降低，肝细胞坏死和炎细胞浸润。而且，镍离子还可以诱导肾小管细胞和肝细胞内质网的应激反应。
6总结
临床上已出现个别镍合金应用于正畸治疗中导致各种不良反应的病例报道，但目前仍没有足够的证据显示：患者与含镍口腔正畸装置或修复体接触会有发生变态反应、肝肾损伤甚至癌症病变的高风险。所以，含镍正畸装置的应用并不会成为威胁患者健康的危险因素[28]。
尽管目前临床中没有含镍合金使用的限制，但是对含镍合金的安全性仍需进一步的研究。
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