合成阿洛西林的工艺优选

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摘要 目的：研究和优化阿洛西林的合成工艺。方法：通过氨苄三水酸和1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮进行缩合反应得到阿洛西林。实验研究了反应物摩尔配比、反应温度、溶液pH值等对阿洛西林收率的影响，得出了优化工艺条件。结果：收率达91.8%，产品经高压液相分析，纯度达92.0%。结论：在此优化条件下制备的阿洛西林收率高，质量好，易于实现工业化。

关键词 阿洛西林合成氨苄三水酸1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮缩合反应

阿洛西林，又名苯咪唑青霉素，化学名为6—[（R）—2—（2—氧代—1—咪唑烷甲酰氨基）—2—苯乙酰氨基]青霉烷酸。由英国首创，在联邦德国最先面世，20世纪80年代以来，先后在英国、美国、日本、意大利等获得临床应用。本品是半合成酰脲基苄青霉素，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有良好的抗菌作用，对绿脓杆菌有高度活性，其抗假单胞菌的作用比美洛西林、替卡西林强4倍，比羧苄青霉素强8倍，与氨基糖苷类抗生素对肠球菌、肠杆菌及绿脓杆菌有协同作用[1]。

阿洛西林在结构上可看做是氨苄三水酸的衍生物，其合成主要采用氨苄三水酸与1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮（以下简称固体酰氯）进行缩合反应得到[2，3]。合成路线见图1。

该合成路线流程短，反应条件容易控制，收率较高，溶剂回收方便。通过对该方法进行详细研究，考察反应物摩尔比、反应温度、溶液pH值等对产品收率的影响，得出了优化工艺条件，产品纯度达92.0%，收率达91.8%，为工业化生产提供依据。材料与方法

实验仪器：实旋光仪为WZZ—2数字式自动旋光仪，液相色谱仪为岛津LC—20A型。固体酰氯由浙江利民化工有限公司生产，氨苄西林三水酸由珠海联邦制药股份有限公司生产。盐酸为试剂级，其他原料规格均为工业级。

实验方法：向干燥的反应瓶中加入二氯甲烷（160ml）、异丙醇（40ml）和氨苄三水酸（20g，0.0496mol），启动搅拌，降温到5℃左右，开始缓慢滴加三乙胺（约8g），控制pH值在8.5～9.0之间，加毕保持0℃反应约40分钟，然后在低温条件下分批加入一定量的固体酰氯进行缩合反应，缩合过程中用三乙胺调节pH值在6.5～7.0之间。反应1小时后，在缩合液中加入300ml纯化水，搅拌10分钟，溶液倒入分液漏斗中静置20分钟，分层，水层经薄膜过滤器过滤后，加入200ml异丙醇，用2%盐酸调pH至1.5～2.0，降温至5℃搅拌1小时，析出结晶。用纯化水洗涤，50℃真空干燥3～4小时，得到阿洛西林酸的白色晶体。平均收率91.8%（以氨苄三水酸计），比旋度+184°左右。

结果

原料配比对缩合反应收率的影响：固定氨苄三水酸的用量为20g，改变固体酰氯的用量，进行反应，考察不同的原料配比对阿洛西林酸收率的影响。数据表明，原料配比对目标产物的收率影响不大，而且当配比达到一定值以后，收率几乎没什么变化，增加固体酰氯用量对反应已无益，从经济角度考虑，选取固体酰氯用量10.5g（0.0707mol），与氨苄三水酸的摩尔比为1.43：1。见表1。

反应温度对缩合反应收率的影响：固体酰氯与氨苄三水酸的摩尔比为1.43：1，改变缩合反应温度，考察不同的温度对阿洛西林酸收率的影响。结果表明，收率随着反应温度的上升而上升，在5℃时达到最大值，超过5℃后，随着温度的上升，收率反而开始下降。导致这种现象的原因是随着温度的升高，副反应也随之增加。因此反应温度控制在0～5℃。见表2。

溶液pH值对缩合反应收率的影响：阿洛西林是一种很不稳定的化学药物，在强酸或弱碱条件下很容易降解，在弱酸性条件下相对较稳定。缩合反应过程中要生成强酸性物质氯化氢，为此需加入缚酸剂三乙胺进行中和，一则使反应平衡向正反应方向进行，二则可以调节反应体系的酸碱度，避免目标产物的降解。据文献资料[4]显示，阿洛西林水溶液在35℃、pH 5.5的条件下，50小时的降解量不超过10%；在pH 7.5，0～5℃条件下2小时的降解量不超过5%。为此，选取固体酰氯与氨苄三水酸的摩尔比为1.43：1，反应温度控制在0～5℃，将溶液pH值设定在5.0～7.5，考察溶液pH值对缩合反应收率的影响。结果表明，pH值偏低、溶液酸性较强时，体系内生成的酸性物质不能被吸收，不利于反应向正方向进行，从而产物收率偏低；pH值升高，收率上升，在6.5～7.5时，收率平稳，考虑三乙胺用量的经济合理性，确定pH值控制在6.5～7.0。见表3。