小儿药物过敏临床研究
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摘要:药物过敏反应(drug-induced allergy)是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的变态反应,属于药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的一部分。本文先论述药物过敏反应的病因及发病机制,然后阐述它的临床反应及诊断结果,最后提出治疗手段并给出预防措施。
关键词:儿科;药物过敏反应;临床
Clinical study of drug allergy in children
Abstract: drug-induced allergy refers to patients with specific physical arising after a drug allergy, which is part of adverse drug reaction. This article first discusses the causes of drug allergy and pathogenesis, and clinical response and explains its diagnosis, treatment and gives the final proposed preventive measures.
Key words: pediatric; drug allergy; clinical
人类首次观察到的药物过敏反应源于欧洲中世纪烈性传染病,如鼠疫、霍乱的肆虐时期,当时惟一有效的治疗方法是注射幸存者恢复期的血清。当大量患者从这种治疗中获益时,却有少部分患者因注射血清而发生了严重反应,甚至导致死亡。基于对这种现象的研究,一门新的学科即变态反应学逐渐发展起来,并奠定了现代免疫学的发展基础。随着现代医学和药学事业的发展,许多高效而低毒性的合成药物及生物制剂广泛应用于临床,提高了疾病的治疗效果,但同时也导致药物过敏反应的发生率增加,此情况已成为临床医学一个突出的问题,应引起广大临床医师的高度重视。
1病因
引起药物过敏反应的直接原因毋庸置疑是药物。儿童暴露于药物的程度和时间均低于成人,故药物过敏反应的发生率亦低于成人。引起儿童药物过敏反应的药物主要有以下几类:
(1)抗生素类,如青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、磺胺类、喹诺酮类等;
(2)解热镇痛类,如阿司匹林、氨基比林、非那西丁等;
(3)镇静及抗癫痫类,如鲁米那、苯妥英钠、卡马西平等;
(4)生物制剂类,如各种疫苗、血液制品、破伤风抗毒素等;
(5)中药制剂类,如鱼腥草注射剂、双黄莲注射剂、板蓝根、丹参、六神丸、云南白药、牛黄解毒片、银翘解毒片等。
2发病机制
药物过敏反应的发病机制非常复杂,与个体遗传因素,药物进入人体的途径,药物配伍,机体的生理、免疫状态等多种因素相关。各种药物在不同个体、不同时期发生过敏反应的频率、严重程度和临床表现各不相同。新近的研究表明,阿巴卡韦、卡马西平和别嘌呤醇等多种药物过敏反应与人类主要组织相容性复合体(MHC)的基因多态性密切相关,HLA-B-5701基因分型诊断可减少阿巴卡韦过敏反应发生率,提示遗传因素在药物过敏反应中起重要作用。药物过敏反应可呈现各种类型的变态反应:
(1)IgE介导的变态反应:本型在药物进入机体数秒至几小时后立即发生,可表现为荨麻疹或血管神经性水肿、变应性鼻炎、哮喘发作等,严重者出现喉头水肿、窒息、休克甚至死亡。临床最常见于青霉素诱导的速发型过敏反应。
(2)细胞毒性反应:如药物导致的免疫性溶血性贫血。
(3)免疫复合物反应:药物与相应的抗体形成可溶性抗原抗体复合物,激活补体并造成组织损伤,如血清病样反应。
(4)T细胞介导的超敏反应:本型在药物反应中最为常见,如药物接触性皮炎,口服磺胺类药物出现的固定性皮疹等。
3临床表现
(1)皮肤症状最为常见,药物可引起多种过敏性皮疹称为药物疹。儿童常见药物疹主要有以下几种类型:
1)固定性红斑:是药物疹中最常见的一种,据统计,可占药物疹的22%～44%,皮疹为水肿性斑疹,圆形或椭圆形,边缘清楚,重症者斑疹上有1至数个水疱或大疱。红斑可发生在任何部位,好发于口唇及外生殖器等皮肤黏膜交界处,常因摩擦引起糜烂。皮损局部伴瘙痒,皮损广泛者间有不同程度的发热。红斑消退后常留下紫褐素斑,具有诊断价值。
2)荨麻疹:表现为全身性大小不等的风团,扁平高起,形态不规则,伴有明显的瘙痒,部分患儿有发热、乏力、关节痛及腹痛等全身症状。
3)猩红热样皮疹:常伴寒战、发热、头痛、全身不适等症状。皮疹开始为大小不等的红色粟粒疹,从面颈、躯干、上肢向下肢发展,24 h即可遍布全身,分布对称,呈水肿性、鲜红色,压之可退色。以后皮疹增多扩大,相互融合,可累及整个皮肤,酷似猩红热。但患者一般情况良好,无猩红热的感染中毒表现。皮疹发展至高潮后,红肿渐消,继以大片脱屑,体温正常之后鳞屑即逐渐变薄、变细、变少,似糠秕状,皮肤恢复正常,病程不超过1个月,一般无内脏损害。
4)重症多形性渗出性红斑:常伴寒战、高热,除皮肤损害外,眼、口、外生殖器等出现严重的黏膜损害及内脏损害,黏膜有明显糜烂、渗出,眼损害可导致角膜溃疡及失明。儿童尤为多见,本症候群亦可因感染诱发,与药物因素极难区分。
5)大疱性表皮坏死松解型药物疹:最为严重的药物性皮肤损害,临床上并不少见,抗癫痫药卡马西平诱发该病近期屡见报道。该病起病急,皮疹于2～3 d内遍及全身。初为鲜红、紫红色斑或多形红斑,以后增多扩大,融合成棕红色。融合的棕红色皮疹上出现松弛性大疱,大疱内含液体,波动感明显。表皮极细薄,稍擦即破,显示明显的棘层松解现象。全身常伴40℃左右的高热,重症者可累及黏膜,合并胃肠道、肝、肾、心、脑等重要脏器损害,处理不当可因严重感染或水电解质紊乱死亡。
6)过敏性紫癜:儿童多见,亦有少数表现为暴发性紫癜并危及生命。
(2)药物热由药物过敏反应所致的发热称为药物热。
可为药物过敏反应的惟一表现,也可与其他症状并存。常见引起儿童药物热的有阿司匹林、青霉素类、头孢类抗生素。药物热与一般感染性发热不同,特征如下:
1)首次用药,发热可经10 d左右的致敏期后发生,如果是再次用药,则由于人体已被致敏,发热可迅速发生;
2)药物热一般为持续发热,但患儿的一般情况良好,与热度不成比例;
3)应用各种退热措施(如退热药)效果不佳;但如停用致敏药物,体温即能自行下降。
(3)血清病样反应血清病是首次应用异种血清制剂,并历经1～2周发生的一种过敏反应。临床表现为发热、淋巴结肿大、关节肿痛、肝脾肿大等。注射异种血清而发生的血清病一般临床表现较轻,常为自限性。随着体内血清水平的下降,通常在3～5 d后急性症状消失,其他症状随后也逐渐缓解。但是非血清类制剂特别是合成药物也可引起类似临床表现,因此亦把这类疾病称血清病样反应。
(4)速发型超敏反应综合征药物进入机体后立即发生,可表现为急性荨麻疹、血管神经性水肿、变应性鼻炎、哮喘发作等,严重者出现过敏性休克,甚至危及生命。
(5)其他系统性损害血液系统损害(如溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少等),呼吸系统症状(鼻炎、哮喘、肺泡炎、肺纤维化等),消化系统症状(恶心、呕吐、腹痛、腹泻等),肝损害(黄疸、胆汁郁滞、肝坏死等),肾损害(血尿、蛋白尿、肾功能衰竭等),神经系统损害(偏头痛、惊厥、脑炎等),红斑狼疮样反应及血管炎等。
4诊断
由于药物种类繁多,药物过敏反应临床表现复杂,大多数儿童过敏反应常因感染诱发,而且感染后不可避免地使用抗生素、退热药物或者某些中成药制剂。因此,临床判断“药物过敏反应”的始发因素比较困难。目前仍以临床病史为主要依据,询问既往药物过敏史具有特别重要的价值,结合特征性药物过敏反应的临床表现和实验室检查,进行综合分析,才能作出正确判断。实验室检查方面,皮肤划痕、皮内试验常以检测患者对青霉素或碘化物有无敏感性,对防止过敏性休克反应有一定价值,但对预防药物疹的发生意义不大。体外试验以淋巴细胞转化试验及放射变应原吸附试验等已用于致敏原的检测,但仅针对部分药物,有一定参考价值。
5治疗及预防
(1)除去病因任何药物过敏反应的首要处理是迅速停用可疑药物。
(2)加强药物排泄可酌情输液、利尿处理,以期促进体内药物的排出。重症者可考虑血液滤过等治疗手段。
(3)药物治疗需根据病情轻重采取不同措施。对于轻症者可给予1～2种抗组胺药物口服,同时加强局部皮肤护理、预防皮肤继发感染即可;对于重症渗出性多形性红斑和大疱性表皮坏死松解症患者则须使用肾上腺糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白冲击治疗,尽快控制病情发展;对于出现休克的患儿,应严格按过敏性休克处理程序进行抢救,尽早使用肾上腺素可明显提高抢救成功率。
(4)其他治疗支持治疗,加强皮肤、眼部护理,预防系统性损害及其并发症,保护重要脏器功能和维持水电解质平衡至关重要。
(5)预防避免使用既往出现过敏反应的药物,对于可疑药物亦尽量避免使用,或者在医生严密观察下慎用。由于药物过敏反应为不可避免的医源性疾病,因此,医生应对药物的化学成分、适应证、禁忌证、副反应、配伍禁忌等全面掌握,切忌滥用药物。
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