S100B蛋白在全脑缺血性脑损伤中的研究进展

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s100b蛋白是脑损伤的重要血清标志物，其在颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）、脑卒中、心搏骤停致脑损伤［1］中的研究较为广泛。而心搏骤停或失血性休克等原因往往导致机体血流动力学不稳定，机体组织器官灌注不足，最终致机体中枢神经损伤。现有研究证明S100B蛋白在失血性休克致全脑缺血性脑损伤中会急剧上升，且其上升的原因与缺血导致的脑组织低灌注压有重要关系。现就S100B蛋白在系统失血性休克致脑损伤中的研究进展做一综述。

1 S100B蛋白

1.1 S100B蛋白的结构特点与分布

S100B蛋白是S100蛋白的家族成员之一，属于EF-hand超家族，是一种钙结合蛋白［2］。主要由星形胶质细胞合成并分泌，但少突胶质细胞、小胶质细胞、神经元室管膜细胞、淋巴细胞、脉络丛上皮细胞也会少量合成S100B［3］。不仅中枢神经系统的胶质细胞可以分泌S100B蛋白，在脑外的细胞，如软骨细胞、黑色素细胞、脂肪细胞、施旺细胞、胃肠道胶质细胞、树突细胞、成熟的骨骼肌纤维与骨骼肌卫星细胞、动脉平滑肌细胞也都可以分泌产生S100B蛋白［4］。Pelinka等［5］也认为S100B蛋白并不是脑损伤的特异性蛋白，骨髓可能也是S100B蛋白的来源之一［6］。甚至外周肠源性神经系统的胶质细胞也可以生理性的表达此蛋白［7］。

1.2 S100B蛋白的功能特点

S100B蛋白在细胞内起着十分重要的生理病理作用。S100B蛋白在脑、软骨、骨骼肌细胞的生长及修复过程中可激活细胞增殖与迁移，抑制细胞凋亡和分化；在颅脑损伤及神经变性过程中可活化星形胶质细胞；在心肌梗死后可调节心肌细胞的重塑；调节细胞内Ca2+的内稳态；在黑色素瘤及胶质瘤的发病过程抑制P53的磷酸化［3］。

晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products ，RAGE）作为S100B蛋白的受体与细胞外的S100B蛋白结合发挥多种生理病理作用［8-9］，最后作用的结果依赖于S100B的浓度与其作用的细胞类型。研究证实低质量浓度（ng/L）的S100B蛋白具有神经保护作用，但高质量浓度（μg/L）的S100B蛋白却具有神经毒性作用［10-11］。S100B蛋白的物理状态对RAGE活化的强度与维持有重要作用，细胞外的Ca2+、活性氧的浓度、S100B清除率，均会影响S100B和RAGE的相互作用［12-13］。

2 S100B蛋白在脑损伤中的研究

2.1 S100B蛋白与颅脑创伤

S100B蛋白作为中枢神经系统损伤的重要血清学标志物研究得较为广泛。现学者普遍认为血清S100B蛋白水平越高，颅脑创伤的情况越严重。TBI患者的血清S100B蛋白在伤后6 h内会急剧上升，可作为TBI患者的血清学标志物［14-15］。S100B蛋白对预测TBI患者的预后十分重要［16-17］。Gyorgy等［18］认为在爆炸伤致TBI后的6 h内，血清S100B蛋白会急剧上升，并在之后的2周内仍会缓慢上升，但伤情的严重程度可能与S100B蛋白的水平并没有关系，这一观点与目前大部分学者认同的观点稍有不同。对于受伤后症状轻微且急性期患者CT检查结果阴性的TBI患者，S100B蛋白可以很好地预测患者的预后，对指导临床有较大意义［19］。

2.2 S100B蛋白与全脑缺血后的脑损伤

2.2.1 S100B蛋白与心搏骤停 心搏骤停可致全脑缺血，而全脑缺血缺氧可致严重的缺血性脑损伤。对院前心搏骤停患者进行紧急CPR的主要作用就是压迫心脏使其被动射血，保证脑组织的血液及氧气供应，防止因脑组织缺血缺氧过久而致不可逆的脑损伤。有研究表明院外心搏骤停患者的血清S100B蛋白浓度和入院后患者的存活率相关，即心搏骤停时患者血清S100B蛋白浓度越高，患者入院后1月内的存活率越低［20］。

同时，根据Shinozaki等［21］对心搏骤停患者血清S100B蛋白及神经特异性烯醇化酶（NSE）的系统分析，最后认为在预测心搏骤停患者神经功能预后方面，血清S100B蛋白要优于NSE。有研究也表明在患者心搏骤停后经抢救恢复自主循环后的24 h，S100B蛋白对此类患者预后判断的敏感性达87%，而特异性达100%［22］，从而说明S100B蛋白对心搏骤停患者预后判断的重要性。并且当心搏骤停患者血清S100B蛋白质量浓度小于0.23 pg/ml时，预示患者预后良好（敏感性为70%，特异性为93%），而当S100B蛋白血清质量浓度大于1.64 pg/ml时，预示心搏骤停患者可能出现严重神经功能缺陷甚至死亡（敏感性为83%，特异性为95%）［23］。

而目前关于心搏骤停患者血清S100B 蛋白上升的原因有两种猜测，一种认为血清S100B蛋白浓度的升高是由于心搏骤停后脑血流灌注不足导致的间接脑损伤［24］ ，而另一种则认为是心搏骤停后心肌组织损伤，受损的心肌细胞释放S100B蛋白所致［25］。多数研究人员偏向于前者，因为中枢神经系统才是产生并释放S100B蛋白的主要系统，而心肌细胞产生的S100B蛋白含量有限，虽然对心搏骤停患者血清S100B蛋白的提升有影响，但可能并不是主要影响因素。

2.2.2 S100B蛋白与急性失血性休克 机体在急性失血性休克阶段，大量出血导致机体血压下降，各个组织器官，甚至脑组织的血液灌流不足，失血性休克失代偿阶段可引起血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏［26］。而中枢神经系统的S100B蛋白可通过破损的BBB进入到血液当中，使血清中S100B蛋白含量上升。而且有研究表明当血清中S100B蛋白质量浓度超过0.027 ng/ml时，便预示BBB可能已经损伤［27］。

Pelinka等［28］证明失血性休克可引起血清S100B上升，并提出其上升与外周软组织损伤无关，而是与休克严重程度相关。Meybohm等［29］的研究也表明失血性休克导致的低血压可致血清S100B蛋白水平上升，且经分析得出脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）不足30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，S100B便有可能上升达0.75 μg/L以上，此实验结果提示血清中升高的S100B蛋白与脑组织的低灌注压有很大关系。

Routsi等［30］通过对临床没有颅脑损伤或精神紊乱的危重病患者研究发现，血清S100B蛋白在这些危重病患者中会升高，且其含量与患者动脉血乳酸含量呈正相关，而与平均动脉压、血液pH值呈负相关，经多重回归分析后得出其与动脉血乳酸水平有独立相关性。血红蛋白（hemoglobin，Hb）含量小于7 mg/dl的患者比Hb含量大于7 mg/dl的患者，其血清S100B含量显著增高。这些结果均显示出血清S100B蛋白浓度可能与机体的氧供有关。

以上研究结果提示机体在失血性休克失代偿阶段，血清S100B蛋白含量上升的原因尚待进一步研究。失血性休克导致S100B蛋白上升的原因有可能是机体血容量减少，各个组织器官血氧供应不足［31］，血管内皮细胞损伤或心肌细胞损伤引起S100B蛋白的上升；也可能是由于失血性休克失代偿导致机体脑组织灌注压不足，脑组织严重缺血缺氧，血脑屏障破坏，S100B蛋白透过血脑屏障所致。

2.2.3 S100B蛋白与脑组织缺血-再灌注损伤 目前关于脑组织缺血-再灌注后血清S100B蛋白变化的研究大多处于动物实验阶段。急性脑卒中会导致血清S100B蛋白含量上升，其原因往往被认为是星形胶质细胞破坏，细胞内的S100B蛋白外溢所致，且血清S100B蛋白的浓度也可反映急性脑卒中的严重程度及患者预后情况［32］。同时，急性缺血性脑卒中所引起的系统性炎症反应和血清S100B蛋白有独立相关性［33］，提示S100B蛋白可能在中枢系统炎症中起到一定作用。虽然也有人提出血清S100B蛋白诊断急性脑卒中的特异性过低，且其出现的高峰往往较晚，不适于对急性脑卒中的诊断，但S100B蛋白仍不失为一个在急性脑卒中研究领域值得探究的方向［34］。

有研究表明，经失血性休克造模的大鼠经液体复苏后发现血清中S100B蛋白会明显上升［35］。在结扎大鼠双侧颈总动脉制作大鼠脑缺血模型中发现，血清S100B蛋白会随着时间的延长而增加［36］。同样也有动物实验证明随着大鼠全脑缺血-再灌注的时间延长，血清中S100B蛋白含量逐渐升高，并且脑组织海马区的损伤细胞也逐渐增多，说明随着再灌注时间的延长，脑组织的损伤逐渐加重［37］。

因为全身失血性休克后液体复苏再灌注时，机体会有其他器官也受到影响，如在肝脏、肾脏、肠的缺血-再灌注模型中同样可以发现S100B蛋白含量在缺血-再灌注后3 h会显著上升［5］。所以，目前尚不明确这种颈动脉结扎后造成的缺血-再灌注模型与全身失血造成的脑缺血-再灌注模型是否对血清S100B蛋白具有同样的影响。

3 小结与展望

S100B蛋白是中枢神经系统损伤的重要血清学标志物，它对于判断颅脑损伤后患者的预后有重要意义。但是也有人认为血清中S100B对于判断TBI患者预后的敏感性达80%，但特异性太低，容易受脑外组织的影响［38］。甚至肝脏、肾脏、肠道的缺血-再灌注反应也可以影响S100B在血清中的水平［5］。在机体急性大量失血导致失血性休克时，血清中S100B蛋白也会上升，且其上升趋势和休克的严重程度有关，并且S100B蛋白上升的原因可能是由于CPP过低，导致中枢神经系统受损所致，血脑屏障破坏，S100B蛋白从脑组织释放到外周血液当中。释放至细胞外的S100B蛋白根据其自身浓度发挥不同的生理病理效果，但S100B蛋白对全脑缺血性脑损伤的具体作用机制尚少见报道。

虽然目前的研究证实了失血性休克会促使脑组织中S100B蛋白的释放，但尚不明确是脑组织中哪些细胞分泌并释放S100B蛋白，以及释放至细胞外的S100B蛋白对失血性休克阶段尚处于缺氧缺血的组织细胞有何影响，而且液体复苏是治疗失血性休克的重要治疗手段之一，关于S100B蛋白在脑组织缺血-再灌注损伤中的具体作用机理尚不明确。未来的研究应关注以下几个方面：机体失血性休克时脑组织分泌并释放S100B蛋白的具体机制，以及S100B蛋白在失血性休克时的具体功能作用，失血性休克后进行液体复苏所产生的脑组织缺血-再灌注与血清S100B蛋白的相互影响。

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（收稿日期：2012-06-29）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.01.026

基金项目：122工程重点培养对象资助项目（JQZD200905）；南京总医院青年基金课题（2011029）

作者单位：210002 南京，南京总医院急救医学科

通信作者：聂时南，Email：

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