茵陈与熊去氧胆酸联用对妊娠肝内胆汁淤积症大鼠T辅助细胞因子Th1/Th2平衡状态及妊娠结局的影响

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摘要：目的：探讨菌陈与熊去氧胆酸(UDCA)片联用对妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)大鼠T辅助细胞因子th1／th2及妊娠结局的影响。方法：50只孕大鼠中任选40只诱发建立ICP模型，且随机分成4组。茵陈组10只孕鼠于妊娠第15天起用50％茵陈煎剂灌胃，5mL・d，连服10天；UDCA组lO只孕大鼠于妊娠第15天起喂UDc。15mg・kg・d，连服10天；联合组10只孕大鼠于妊娠第15天起用50％茵陈煎剂灌胃，5mL・d，同时加用UDC灌胃，15mg・kg・d，连服10天；诱发后未治疗10只孕大鼠作为对照组。其余10只孕大鼠为正常组。应用酶联免疫吸附实验(ELSA法)测定50只孕鼠妊娠第15天(治疗前)和第21天血清中IL-2、IFN-γ、IL-4水平。记录各组孕大鼠妊娠天数及仔鼠存活率。结果：(1)ICP孕鼠(对照组)IL-2、IFN-γ水平高于正常组(P

关键词：茵陈；熊去氧胆酸(uDCA)；妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)；1111细胞因子；　1112细胞因子；大鼠

中图分类号：11285.5　文献标识码：A　文章编号：1673―7717(2007)11―2338―03

妊娠肝内胆汁淤积症(intraheptic cholestasis of pregnan-cy，ICP)是以皮肤瘙痒，胆汁酸、肝酶升高为特点的妊娠中晚期并发症，其早产、死胎、死产及围产儿死亡率一直偏高，病因尚不清楚。近年研究显示ICP的发生、发展及转归可能与母体的免疫平衡失调有关。本研究旨在观察茵陈与熊去氧胆酸(UDCA)联用对ICP孕大鼠Th1／Th2平衡状态及妊娠结局的影响，为临床治疗ICP提供理论依据。

1　材料与方法

1.1　材料来源

1.1.1　主要试剂

1000g茵陈浓煎、过滤、提纯成400mL。UDC是上海三维长江生化制药厂产品，苯甲酸雌二醇针剂是上海通用药业有限公司产品。IL－2、IFN－γIL-4试剂盒购自深圳科润达生物工程有限公司，批号20050611。

1.1.2　动物选择

实验研究动物SD孕大鼠由浙江省医学科学院动物实验中心提供，无菌饲养，孕大鼠体重200g～250g。

1.2　方法

1.2.1　孕大鼠ICP模型采用葛环等建立的SD孕大鼠ICP模型方式，于孕鼠妊娠第10天(阴栓形成日定为妊娠第1天)开始在大鼠后肢内侧皮下注射苯甲酸雌二醇针剂5mg・kg・d，连续5天，建立孕鼠ICP模型。

1.2.2　分组及给药方法SD孕大鼠共50只，其中诱发为ICP模型的孕鼠40只，且随机分成4组。茵陈组10只孕鼠于妊娠第15天起用50％茵陈煎剂灌胃，5mL・d，连服10天；UDCA组10只孕大鼠于妊娠第15天起喂UDC，15mg・kg・d，连服10天；联合组10只孕大鼠于妊娠第15天起用50％茵陈煎剂灌胃，5mL・d，同时加用UD－C灌胃，15mg・kg・d，连服lO天；诱发后未治疗10只孕大鼠作为对照组。其余10只孕大鼠为正常组。

1.2.3　标本采集

50只孕鼠于妊娠第15天(治疗前)鼠尾采血2-3mL，于妊娠第21天眶静脉采血3mL。分别提取血清，低温保存备用。

1.2.4　检测指标及方法

应用酶联免疫吸附实验(ELISA法)，对各组孕鼠于妊娠第15天和21天所收集的血清稀释100倍后定量测定IL-2 IFN－γIL－4水平，具体操作按试剂盒说明书进行。

1.2.5　记录各组孕大鼠妊娠天数及仔鼠存活率

1. 3　统计学方法

计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用x2检验。

2　结果

2.1　ICP孕鼠与正常孕鼠IL-2 IFN－γIL-4水平比较

ICP孕鼠(对照组)于妊娠第15天和21天检测IL-2水平明显高于正常组(P

2.2　各药物组治疗前后IL-2 IFN-γ IL-4水平变化

治疗后茵陈组IL―2水平较治疗前、对照组明显下降(P

3　各药物组治疗后妊娠天数仔鼠存活率评价

各药物组治疗后妊娠天数与对照组比较明显延长(P0.05)。仔鼠存活率较对照组均明显提高(P

率与正常组比较(P

4　讨论

4.1　ICP孕大鼠Th1／Th2平衡状态向Th1漂移的意义Th细胞分为Th1、Th2、ThO三个亚群。Th1细胞主要分泌IL-2和γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子，介导细胞免疫，是胚胎种植初期滋养细胞着床和血管生成所必须的免疫因子；随着妊娠继续，Th2细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-6、IL－10(其中最主要的是IL-4)占主导地位，介导体液免疫。ThO细胞是Th1、Th2细胞共同的前体细胞。最近研究表明，Th1／Th2平衡状态对发生在母胎界面的特殊免疫现象起着关键作用，Th1细胞因子对胎儿有危害作用；而Th2细胞因子刺激B细胞生长并下调Th1细胞因子，诱导母体对胎儿同种移植产生免疫耐受性，即成功的妊娠母胎免疫界面必须由Th1向Th2细胞因子优势转化，以Th2细胞因子参与的体液免疫为主，避免Th1细胞因子参与的细胞免疫，使胎儿免受母体排斥。本研究发现ICP孕鼠Th1细胞因子IL-2、IFN-γ水平明显上升，Th2细胞因子IL-4水平明显下降；妊娠天数、仔鼠存活率显著降低，这说明ICP发生、发展及妊娠结局可能与Th1／Th2平衡状态向Thl细胞因子漂移导致母体对胎儿同种移植的免疫排斥有关。

4.2　茵陈与UDCA联用对ICP孕大鼠Th1／Th2平衡状态及妊娠结局影响

茵陈为菊科植物茵陈蒿的幼嫩茎叶，有显著利胆作用，在增加胆汁排泄的同时，促进胆汁中胆酸、胆红素、固体物的排泄，临床上常用于保肝利胆。最近研究证实茵陈还具有促进白细胞分离，提高机体免疫功能。熊去氧胆酸(UDCA)是一种消炎利胆药，抑制胆汁酸的细胞毒性，促进疏水胆酸的排泄，是国内外治疗ICP的常用药。本研究观察到茵陈、UDCA通过下调IL-2水平，上调IL-4水平，恢复Th2细胞因子在母胎免疫界面的优势地位来提高仔鼠存活率；但仔鼠存活率仍明显低于正常组。而茵陈与UD-CA联用IL-2、IFN－γ水平均下降；IL－4水平上升，仔鼠存活率明显高于茵陈组、UDCA组，与正常组相当，这表明茵陈与UDCA联用对促使ICP孕大鼠Th1／Th2平衡状态向Th2细胞因子转化，降低死胎、死产、早产发生率作用较单一使用中医茵陈或西药UDCA更显著。