试述药物不良反应的原因

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药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。据ADR监察中心报告。每年有19.1万人死于ADR。因药源性疾病死亡的人数竟是主要传染病死亡人数的10倍以上，而且，随着新药的不断涌现，有逐年增多的趋势。导致ADR，产生的原因是多方面的，既可以是单项因素，也可以是多种原因综合的结果。现试述如下。

1　药物因素

1.1　药理作用

当一种药物对机体的组织和器官有多个作用时，若其中一项为治疗作用，其他作用就成为副作用，即ADP。如麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。有些药物本身具有独有的ADR。如氨基糖苷类抗生素的耳、肾毒性，磺胺类药物的胃肠道刺激性等。

1.2　药物杂质

由于技术原因，药物在生产过程中常残留一部分中间产物，这些中间产物虽有限量但亦可引起ADR。青霉素引起过敏性休克的物质就是生产发酵过程中，由极少量的青霉素降解而来的青霉烯酸和在酸性环境中由部分青霉素分解而来的青霉噻唑酸。另外，由于药物本身化学稳定性差，储存过程中有效成分分解生成的有毒物质也会对机体产生ADR。如四环素在温暖条件下保存可发生降解，形成棕色粘性物质4－差向脱水四环素引起范康尼样综合症(Faconi-like syndrome)。中草药所含成分复杂，在制备过程中分离提纯不够，导致中药注射液含有少量杂质，易引起药物ADIL。

1.3　药物添加剂

药物生产过程中加入的溶剂、稳定剂、增溶剂、着色剂及内包装材料等也常可引起过敏等ADR。苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；咪康唑注射液静注治疗期间血胆固醇和甘油三酯浓度升高是由表面活性剂(eremophor EL)所致；制胶囊的染料可引起固定性药疹；缓释剂的辅料引起过敏；防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，色素如酒石黄均可引起荨麻疹等ADR。

1.4　药物长期使用引起的药理作用

用药的剂量和连续用药时间剂量越大.连续用药的时间越长，发生ADR的可能性越大。长期用药极易发生ADR，甚至发生蓄积作用而中毒。在同一剂量下，服用安体舒通，连续用药时间在8周以内，未发现男性增大，但服用24周以后，男性增大的发生率可达66％。阿霉素引起的心脏毒性，皮质激素可使毛细血管变性出血。在药物使用时，未达到一定的总量，这些ADR是不出现的。

1.5　药物剂型

剂型与制造工艺不同，同一药物的剂型不同，其在体内的吸收也不同，即药品生物利用度不同，如不掌握剂量也会发生ADR。特别是缓(控)制剂，如药物的释药速度发生改变，速率加快或大量释出就可能出现毒性反应。

2　机体因素

2.1　病人生理、病理状态的改变

疾病既能使药物在体内的药效学和药代动力学发生改变，从而诱发ADR。例如，便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多。慢性肝病患者.由于蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，血中游离药物浓度升高。肾病患者因肾功能减退，许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积。因此，肝肾病患者，不宜使用与一般患者相同的剂量和用药间隔时间，否则就容易发生ADR。

2.2　种族

国际上许多学者研究表明，白种人和有色人种对药物代谢存在明显差异。因此，我们在早期应用进口药时，不能盲目照搬国外标准，以免出现ADK。目前，已明确的基因多态(Genet‘lc Polymorphism)为氧化多态性、s－甲基化多态性和乙酰化多态性。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。

2.3　年龄

小儿处于生长发育的重要阶段，在解剖、生理、病理方面都有明显的特点，许多脏器(如心、肝、肾)神经系统功能发育尚不完全，肝酶系统发育尚未完善，肾小球过滤率低，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，消化道面积较大，通透性强，吸收率高，对许多药物极为敏感，因而易发生药物ADR。如呼吸中枢对抑制药特别敏感，四环素可与钙络合并沉着于骨骼与牙釉质中，喹诺酮类可影响软骨发育。此外，新生儿体表面积相对较大，粘膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。例如，新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋。

老年人的ADR发生率较年轻人高，且随年龄增加而增加。60岁以下ADR的发生率为5.9％，而60岁以上的老年人ADR发生率则为15.85％(113／713)较高和多种因素有关。老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高；老年人肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；血供降低，免疫、吸收、排泄、解毒等功能也随之降低，因而对药物的耐受性降低和对药物消除能力降低，再者，老年人有疾病多、用药多和营养欠佳的倾向。这些因素均能诱ADR的发生。老年人应用抗生素出现的ADR涉及到机体的各个系统，

2.4　遗传

不同人种对同一种药物的敏感度不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。药物反应的个体差异可表现在药效学和药动学两个方面。遗传因素是药物表现个体差异的主要原因。一内酰胺主要表现为皮疹、中枢神经系统症状和菌群失调，主要与药物及其降解聚合产物的半抗原与血清中蛋白结合形成抗原而产生变态反应有关现已证实由于缺乏某些药物代谢酶的单基因，而导致药物代谢的改变，这些酶有；血清胆碱酯酶、异喹哌羟化酶、别嘌呤醇甲基转移酶等，如葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症者服用磺胺、对氨基水杨酸、大剂量维生素K可引起高铁血红蛋白增多，产生急性溶血并形成黄疸在伯氨喹、磺胺类药物等作用下可诱发急性溶血，从而使靶器官、组织发生改变.

2.5　性别

由于男女生理机能的不同，ADK的发生率也不同。例如：保泰松引致的粒细胞减少及氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。女性也较男性容易发生药物性红斑狼疮。粒细胞减少症则女性比男性多，而药物性皮炎男性比女性多，其比率约为3:2；妇女在月经期和妊娠期对泻药及其它刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产危害。妊娠妇女服用阿司匹林后.分娩时容易引起出血量增多。

2.6　营养

患者的营养状况和饮食习惯会影响药物的作用。营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起ADR。当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。所以，营养状况对ADR的影响也是不能忽视的。

3　用药因素

3.1　合并用药

由于药物的剂型和给药途径不同，生物利用度的差异。合并用药也会引起ADR。药物ADR的发生率与用药的种类呈正相关。两种以上药物合用，ADk的发生率为3.5％，6种以上药物合用，ADK的发生率为10％，15种以上药物合用，ADK发生率为80％；药物不良相互作用(adverse druginteraction)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。如地高辛与利血平合用，可导致严重的心动过缓，诱发异位心率。阿斯匹林和红霉素均有一定耳毒性，单独应用时毒性不显著，但合用时毒性增强，导致听力减弱。

3.2　不合理用药

患者因得不到正确的医疗指导，不能规范用药，误用、滥用、配伍不当，同时服用大量药物，或长期用药，均可发生ADK。老年患者还可能出现漏服或服药次数过多，剂量过大造成ADR的发生。减药或停药也可引起ADR。例如治疗严重皮炎，当停用糖皮质激素或减药过快时，会产生反跳现象。

4　其他因素

4.1　酒精

酒精中含有乙醇。乙醇能诱导肝药物代谢酶，降低肝药酶活性，产生酶抑作用，使药物作用增强而产生ADK。长期饮酒可能引起肝功能损害，影响肝脏对药物的代谢功能，使许多药物的ADR增加；特别是服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而引起ADK。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。另外，有些药物能加重乙醇对人体的损害。如，雷尼替丁可减少胃液分泌，加重乙醇对胃粘摸的损害：甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。因此，服药时不宜饮酒。

4.2　烟草和茶叶

烟草中的尼古丁能使外周血管收缩，导致血压暂时升高，心率加快，从而影响药物的吸收；茶叶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B12中的金属离子结合.影响其治疗效果而产生ADR。

4.3　其它食物

饮食也可明显影响药物疗效，如接受异烟肼治疗的病人进食高组胺成分的海鱼或不新鲜的鱼类，由于异烟肼抑制体内组胺酶，导致代谢受阻而引起皮肤潮红、荨麻疹、口渴、口唇水肿等。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较高血浓度而引起药物ADR。用某些饮料送服药物可引起ADK，如柚子汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。

5　小结

药物ADR是在药物与机体的相互作用下出现的。其发生发展受多方面的影响，随着科学的进步，药物ADR的发生机制将会得到更深层次的研究，我们要以科学、严谨的态度对待药物ADR，积极监测和报告药物ADR，采取必要的预防措施，尽可能减少临床ADR的发生，保障患者用药安全。