甘草酸二钾滴眼液的研制

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摘要：目的研制用于治疗非感染性眼部炎症的甘草酸二钾滴眼液。方法优化处方、工艺，制定质量标准；建立HPLC含量测定法；进行稳定性考察和局部刺激性试验。结果含量测定的高、中、低浓度平均回收率分别为100.32 %，100.18 %和100.12 ％，RSD分别为0.38 ％，0.31 %和0.34 %；加速6个月和长期放置24个月质量稳定；对兔眼无明显刺激作用。结论研制的甘草酸二钾滴眼液处方合理，制备工艺稳定，质量可控，对兔眼无刺激，可用于临床。

关键词：甘草酸二钾；滴眼液；质量控制

中图分类号：R988.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)11-0018-03

Development of Dipotassium Glycyrrhizinate Eye Drops

WAN Xiu-yu, ZHU Qi-deng

(Shandong Bausch & Lomb Freda Phar. Co., Ltd., Jinan 250101, China)

Abstract：Objective To prepare dipotassium glycyrrhizinate eye drops for the treatment of non-infectious ocular inflammation. Methods The formula and preparation process of the eye drops were optimized, and the quality standard was drafted. The determination of dipotassium glycyrrhizinate by HPLC was established. The stability and local irritation tests were performed. Results The average recoveries of dipotassium glycyrrhizinate eye drops with high, medium and low concentrations were 100.32 %, 100.18 % and 100.12 ％ with RSD of 0.38 ％, 0.31 % and 0.34 %, respectively. The samples were stable for 24 months in a long-term test and 6 months in an accelerated test, and had no irritation on rabbits’ eyes. Conclusion With a reasonable formula, stable preparation process, controllable quality and non-irritation, the dipotassium glycyrrhizinate eye drops prepared in this study can be applied in clinical trials.

Key words：dipotassium glycyrrhizinate; eye drops; quality control

甘草酸二钾为甘草酸的衍生物，具有抗炎、抗过敏、抗溃疡、促进角膜上皮再生等作用[1，2]。0.5 ％甘草酸二钾溶液与0.1 ％地塞米松的抗炎作用相当，但无严重不良反应[3]。目前国内尚未见甘草酸类药物用于眼科的研究报道，我们研制了用于治疗非感染性眼部炎症的甘草酸二钾滴眼液。

1材料

甘草酸二钾（新疆天山制药工业公司）；硼砂（药用辅料，上海云岭化工厂）；氯化钠（药用辅料，威海亚太药业公司）；苯扎氯铵（药用辅料，上海大众药业公司）；玻璃酸钠（SH，药用辅料，山东福瑞达生物化工公司）；甘草酸单铵对照品（中国药品生物制品检定所）；乙腈（色谱纯，北京化学试剂厂）；其它为分析纯；高纯水。

2695高效液相色谱仪、996PDA检测器（美国Waters公司）；WHP-1000药物稳定性试验箱（重庆英博公司）；FM-8p全自动冰点渗透压计（上海医大仪器厂）。

2方法与结果

2.1处方及工艺

通过处方筛选，确定处方组成为甘草酸二钾1.0 g，硼砂0.17 g，氯化钠0.73 g，苯扎氯铵0.03 g，SH 0.01 g，注射用水加至100 mL。取约占总量1/2的水，依次溶解苯扎氯铵、硼砂、氯化钠和甘草酸二钾，除菌过滤后，溶解SH，补水至规定量，搅拌均匀。

2.2质量控制

本品为无色澄明液体。鉴别（1）：取样品3 mL，加2, 4-二硝基苯肼乙醇试液3 mL，放置5 min，产生橙红色沉淀；鉴别（2）：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。检查项目pH值应为6.2～7.5，渗透压比应为0.9～1.1。含量测定是质量控制的重点，采用HPLC测定。

2.2.1色谱条件色谱柱：Diamonsil C18（150 mm×4.6 mm，5μm）；流动相：乙腈-0.01 mol・L-1磷酸溶液（42∶58）；检测波长：251 nm；流速：1.0 mL・min-1；柱温：35 ℃；理论板数按甘草酸单铵峰计算应不低于3 000。在以上色谱条件下，主峰保留时间约为5.6 min（见图1）。

2.2.2含量测定取甘草酸单铵对照品，精密称定，加水溶解并制成每1 mL含100μg的溶液，得对照品溶液。

精密量取本品5 mL，置入50 mL量瓶中，加入玻璃酸酶1 000 U，37 ℃酶解30 min后，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取酶解后的溶液5 mL置入50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。

精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算甘草酸单铵含量。

2.2.3辅料溶液的干扰实验按处方比例配制的辅料溶液按2.2.2项供试品溶液的制备方法处理，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图（见图1）。结果显示辅料溶液对主峰无干扰。

2.2.4线性关系取甘草酸单铵对照品适量，精密称定，加水溶解并分别定量稀释成25，50，100，200，300，500 μg・mL-1的溶液，分别吸取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图及峰面积，以峰面积（A）对浓度（C）进行线性回归，得线性方程A＝751 063.42C－21 809.77（r＝0.999 97）。表明甘草酸单铵对照品溶液在5～100μg・mL-1范围内，A与C呈良好的线性关系。

2.2.5精密度实验取100 μg・mL-1甘草酸单铵对照品溶液，连续进样6次，各进样20 μL，峰面积RSD为0.23 %，表明仪器进样精密度良好。

2.2.6回收率实验取甘草酸二钾原料适量，精密称定，分别按处方比例配制高、中、低3个浓度的样品，即每1 mL中约含甘草酸二钾分别为12，10，8 mg（各3份），按2.2.2项方法测定含量，结果见表1。由表1可见，方法回收率较高，偏差较小，准确可靠。

2.2.7溶液的稳定性取甘草酸二钾滴眼液样品，按2.2.2项的方法制备供试品溶液，分别于0，4，8，24 h进样，各进样20μL，考察主峰面积变化。结果表明，主峰面积在24 h内变化很小，RSD为0.26 ％，溶液稳定。

2.2.8样品含量测定取3批甘草酸二钾滴眼液样品，按2.2.2项的方法测定甘草酸二钾含量，结果见表2。

2.3稳定性考察

对3批甘草酸二钾滴眼液分别进行加速（40±2℃，相对湿度（RH）75%±5%）和长期实验（温度25±2℃，RH 60%±10%）。结果显示，加速条件下放置6个月和长期实验24个月，样品性状、pH、可见异物和含量均无明显变化，表明本品稳定性较好，可将有效期暂定为2年。

2.4局部刺激性实验

以新西兰兔为模型、生理盐水为对照，对甘草酸二钾滴眼液及其辅料溶液进行眼局部刺激实验。短期多次给药和长期给药的实验结果显示，甘草酸二钾滴眼液及其辅料溶液对家兔结膜、角膜和虹膜均无影响，表明本品对兔眼无刺激性。

3讨论

SH是目前公认的眼用制剂中最好的媒介，既可增加药物的生物利用度，又可减轻药物对眼的刺激，降低制剂中防腐剂的不良反应[4，5]，因此本滴眼液中加入SH作为增黏剂。本品黏度较大，用HPLC法测定其含量时，若直接进样，可因SH的黏附使柱压升高，影响色谱柱的寿命。样品经玻璃酸酶酶解后，对测定甘草酸二钾的含量无影响。

参考文献

[1]Haruhisa F, Toshiharu S, Masaya Y, et al. Antiinflammatory effect of glycyrrhizinic acid dipotassium salt[J]. Oyo Yakuri, 1980, 19(3): 481-484.

[2]郝飞. 甘草酸国外研究进展[J]. 中国药房，2001，12（8）：500-501.

[3]Tanaka H, Hasegawa T, Matsushita M, et al. Quantitative evaluation of ocular anti-inflammatory drugs based on measurements of corneal temperature in rabbits: dexamethasone and glycyrrhizin[J]. Ophthalmic Res, 1987, 19(4): 213-220.

[4]凌沛学. 玻璃酸钠降低滴眼剂中防腐剂不良反应的作用[J]. 眼科研究，2006，24（4）：438-440.

[5]刘艳，边玲，张天民. 玻璃酸及卡波姆有效降低滴眼剂中防腐剂不良反应的作用[J]. 食品与药品，2005，7（8）：43-46.