胃滞留缓释片的研究进展
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[摘要] 研究胃滞留缓释片类型和特点，并结合近年来国内外在胃滞留缓释片体内外评价方法进行了分析，总结了该药物在未来的发展前景。
[关键词] 胃滞留缓释片；研究；生物利用度；评价
[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）05（b）-0182-02
胃滞留缓释片是对滞留在胃液中，并能够同时延长药物在胃中停留的时间，使药物能够快速吸收，使药物生物利用度不断增强的一种缓释剂型药物。近2年，胃滞留缓释片因其简单的制备工艺、明确的缓释机理和便于生产等众多特性，使其受到学术界的广泛关注[1]。同时由于胃滞留缓释片的释放过程较为缓慢，且血浓度变化波动非常稳定，既可防止血浓度变化过大造成的不良反应，还可确保药物治疗效果达到最佳；特别是针对胃内局部疾病的治疗，但由于酸刺激过大或酸性环境的不稳定性使得药物使用受到非常大的限制。
1 胃滞留缓释片的类型
根据相关文献资料了解到，胃滞留缓释片可以分为膨胀型、高密度沉降型和生物粘附型等，及其他能够帮助胃排空的制剂。
1.1 膨胀型胃滞留缓释片
胃内容物必然会经过的地方称之为幽门，其直接通过情况为（12.8±7） mm。膨胀型胃滞留剂型是一种进入到胃内后会非常快速地膨胀，使其直接超过幽门直径，因此无法迅速将其排除体外，以此来达到滞留在胃内的目的，使其药物作用时间得到有效延长。当药物的作用时间充足后，将随之溶蚀并逐渐变小，随后被排除体外。膨胀型胃滞留制剂通常情况下应当满足以下3个条件：在进入胃部后，能够快速膨胀，避免随内容物被排出体外；其体积较小，便于患者顺利服用；在完成药物的释放后，会迅速被吸收变小，并随内容物被排出。根据相关文献资料了解到，将该药物设计为一种凝胶化后体积快速增长2～50倍的胃滞留缓释片，其直径不仅超过了幽门直径，同时其药物作用时间更加长久。该技术于2003年成功上市，取得了较好反响。
1.2 高密度沉降型胃滞留缓释片
高密度沉降型胃滞留缓释片主要是指在胃滞留缓释片中加入高密度药用辅料，增强其总密度，使其超过胃内容物的密度，在服用制剂后，药物会迅速沉降到胃内，并被胃褶皱充分包裹起来，使其不会迅速被排除体外，进而达到延长药物胃内作用时间的目的，确保生物利用度不断提高。根据文献资料显示，大多采用药用铁粉作为辅料，使缓释剂的密度增大，通过这种方法出现了法莫替丁胃内沉降单层渗透泵片剂。根据体外释放试验结果发现：服用药物12 h内药物以零级释放模型累计释放达到99.25%；而经过体内试验结果证实，其滞留胃内的时间为7 h。由此可知，这种加入药用铁粉的方法，在增强密度的同时，还能帮助渗透泵中药物充分释放。经过药物中的铁粉与胃液中的盐酸反应后，药物的密度也随之变小，随后排出体外。尽管已经通过动物体内试验对高密度沉降型胃滞留缓释片进行了研究，但还未对可能造成的人体不良反应进行研究，因此该药物的研究，仍然停留在实验阶段。
1.3 生物粘附型胃滞留缓释片
生物粘附型胃滞留缓释片是指在缓释剂中加入高分子辅料，使其对生物黏膜产生一种非常特殊黏合力，能够仅仅附着在上皮细胞上，使其能够延长胃内作用时间，使药物能够充分四防，进而达到提高治疗效果和生物利用度的目的。当前，大多采用天然黏附材料作为高分子辅料，例如：海藻酸、羧甲基淀粉、果胶等；同时半合成黏附材料（纤维素类）也是应用较多的高分子辅料，例如：羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）以及羟丙甲基纤维素（HPMC）等；此外，以卡波姆为主的合成生物黏附材料也是应用较为广泛的高分子辅料。文献[2]在缓控释骨架材料中选用HPMC K100M和生物粘附性车前子果胶，所制备的氧氟沙星胃滞留缓释片，并将其进行大鼠体外实验，发现其具有较强的黏附性，体内实验也充分证实，该药物能够大大提高其生物利用度和药物作用时间。
2 胃滞留缓释片的评价方法
2.1 体外评价方法
2.1.1 体外膨胀性的测定 主要是对片剂膨胀型的膨胀系数进行测定。计算方法为：称取制备成的胃滞留缓释片重量（W1），在放入温度为（37.0±0.5）℃的人工胃液（pH值1.2）中，经过一段时间的作用后，将从人工胃液中取出，并运用滤纸将表面的水分擦拭掉，随后称取水分的重量（W2），膨胀系数计算公式SI=（W2-W1）/W1。
2.1.2 体外生物黏附力的测定 生物黏附力主要是指生物黏膜与制剂之间相互粘黏的作用力。体外生物的黏附力大小测定则是对制剂与离体的动物黏膜（例如：肠粘膜和胃粘膜等）之间的黏着力，并根据其达到来推测其体内的黏附力。大部分的黏附力测定仪器均需要根据实际所需来自行设计，也可采用张力测定仪或万能材料试验机来继续拧测定。文献中自行设计了一个测定装置，通过对拉力进行测定来计算黏附力，通过模拟体内环境来判断黏附力，使得操作更加简单方便。
2.1.3 体外释放度的测定 胃滞留缓控释剂制剂是一种固体制剂，该方法与普通固体制剂大多相同，药典中明确指出偶浆法和转篮法。将900 mL人工胃液作为释放介质，由于浆法的转速通常低于转篮法（50～100 r/min），选择转速应结合体内外的依据来进行判断，温度则同样为（37.0±0.5）℃。药物释放度多通过HPLC法和紫外分光光度法进行测定。
2.2 体内评价方法
2.2.1 相关药效学的评价 大部分药物在胃内但不被吸收，主要是由于胃吸收的表面积较小（仅3.5 m2）和药物在胃内滞留的时间短暂。胃滞留缓释片能够大大延长药物在胃内的停留时间，使胃肠道能够有充足的时间吸收药物，特别是十二指肠吸收药物，例如：左旋多巴和维生素B2等。但由于普通的制剂不能够达到延长药物滞留时间的目的，因此药物生物利用度也相对较低。胃滞留缓释片药效学主要从以下几方面来评价：使药物的靶部位选择性得到有效提升，进而有效控制其对其他非靶部位的不良反应；药物的吸收峰波动变化较小，且吸收过程非常平衡，药物在胃内的滞留时间明显延长；身体对药物的耐药性几率较低。
2.2.2 相关药物代谢动力学的评价 采用胃滞留缓释片的目的是为了帮助药物延长停留在胃内的时间，因此对药物代谢动力学进行评价，主要是对生物利用度的提高情况进行评价。药物在胃中滞留时间过长，释放的速度较为缓慢，则非常容易导致胃肠道上部不能够充分吸收；且不断释放的药物使得肠壁代谢酶的活性增强，使得药物在代谢的过程中被损失。近2年，对缓控释片药物动力学的评价提出了新的方法，根据相关动力学参数来对胃滞留缓释片进行评价，例如：Capical与tapical。
3 展望
胃滞留缓释片在国外上市已久，其中主要药物有安定漂浮片（Valium）、左旋多巴胃滞留片（MadopHBs）、抗胃酸漂浮片（Almagate Flot-coat）和环丙沙星胃滞留片等，而国外则主要有盐酸地尔硫卓、硫酸庆大霉素和呋喃唑酮等胃滞留缓释片。但由于胃滞留缓释片存在某些较难把握的技术评价标准，例如饮水量、胃内生理因素等方面还有较大争议。相信随着医学技术的不断进步，药物的评价和制剂技术的不断成熟，胃滞留缓释片将成为了一种非常重要的治疗药物。
[参考文献]
[1] 刘丽平，孙淑英，唐星，等. 桂利嗪胃内滞留漂浮型缓释片的制备[J]. 中国新药杂志，2010，19（7）：632-637.
[2] Islam MS，Azam KR，Chowdhury JA，et al. Comparison of gastroretention time and in vitro release profile studies of ciprofloxacinHCL from co - martix tablets of hydrophilic polymers[J].DhakaUniv J Pharm Sci，2009，8（1）：67-73.
（收稿日期：2013-04-02）