慢性丙型病毒性肝炎推荐治疗方案
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【摘要】 关于慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的认识、管理、治疗共识不断更新。本文主要围绕2011年欧洲肝脏研究学会的《丙型肝炎病毒感染管理指南》［1］、2011年美国肝病学会的《基因l型慢性丙型肝炎病毒感染治疗指南》［2］及2012年亚太肝病学会的《丙型肝炎病毒感染诊治共识》［3］，介绍CHC推荐治疗方案。
【关键词】 慢性丙型肝炎；初治患者；经治患者；直接抗病毒药物
1 相关应答指标及定义
快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）指治疗4周后丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）RNA测不到，且持续至治疗结束。早期病毒学应答（early virological response，EVR）指治疗4周后HCV RNA可测到，12周时测不到且持续至治疗结束。延迟病毒学应答（delayed virological response，DVR）指治疗12周后，HCV RNA水平较基线下降＞2 Log10 IU/ml，但仍可测到，治疗24周后测不到，且持续至治疗结束。持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）是指治疗结束24周后HCV RNA测不到（＜50 IU/ml）。无效应答（null response，NR）指治疗12周后，HCV RNA水平较基线下降＜2 Log10 IU/ml。完全早期病毒学应答（Complete EVR，cEVR）是治疗12周后HCV RNA测不到（＜50 IU/ml）。部分早期病毒学应答（Partial EVR，pEVR）指治疗12周后HCV RNA水平较基线下降至少2 log10 IU/ml。延长快速病毒学应答（Extended rapid virological response，eRVR）指治疗第4周及第12周时HCV RNA水平测不到。
2 推荐治疗方案
2.1 初治患者 聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）联合利巴韦林（ribavirin，RBV）是目前公认标准治疗方案（standard of care，SOC）。目前PEG-IFNα-2a（180 μg/周）和PEG-IFNα-2b（1.5 μg/kg/周）可与RBV联合，亦可选用IFN联合RBV治疗。在我国，IFN联合RBV仍是治疗CHC常用方案。
2.1.1 基因1/4型 Peg-IFNα-2a（180 μg/周）或Peg-IFNα-2b（1.5 μg/kg/周）联合RBV（15 mg/kg/天），疗程1年。该类患者个体化治疗方案如下：获得RVR，疗程可缩短至24周；获得pEVR或DVR者，推荐治疗至72周；不论何种基因型，对于NR者，因SVR率＜2%，建议停止治疗；SOC治疗24周，HCV RNA仍阳性者，因SVR率约为1%-3%，亦建议停止治疗；基因1型患者可予特拉匹韦（Telaprevir，TVR）和博塞匹韦（Boceprevir，BOC）联合SOC优化治疗，同时也强调BOC和TVR，不可单独使用。美国IDEAL试验显示两类Peg-IFNα联合RBV治疗48周，SVR率相似，差异无统计学意义，亦指出Peg-IFNα-2b较Peg-IFNα-2a有较高SVR预测性及较低复发率。基因 5/6型患者，因目前缺乏足够数据，其治疗方案同基因1型。
2.1.2 基因2/3型 Peg-IFNα联合RBV（800 mg/天），疗程半年。基线伴有低应答反应（严重纤维化、肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗及年龄大等）者，RBV剂量为15 mg/kg/天。SOC治疗24周，SVR率约65%-82%，基因2型患者的SVR率高于基因3型。该类患者个体化治疗方案如下：获得RVR及基线病毒载量较低（＜400 000 IU/mL）者，疗程可缩短至12周-16周；对于基线伴有低应答反应因素且治疗4周时HCV RNA仍阳性者，疗程应延长至24周；治疗至第4周，HCV RNA滴度下降小于2 log10 IU/ml，之后仍阳性者，建议停止治疗；第4周HCV RNA滴度下降超过2 log10 IU/ml，获得DVR者，建议疗程延长至48周；获得DVR者，推荐治疗72周。
2.2 经治患者 基因1型患者接受SOC治疗后无应答或复发者，原方案再治疗，其SVR较低（基因1型无应答者SVR率为4%-6%，非基因1型者为9%-15%，复发者SVR率不超过30%-40%），不建议原方案再治疗。这类患者，如可获得直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs），应考虑采用SOC联合DAAs治疗。非基因1型患者，如有证据显示首次治疗剂量调整欠佳或依从性差，可延长SOC疗程再治疗，基因2/3型疗程为48周，基因4型疗程为72周，尤其是初治中出现DVR而复发者。首次接受IFN联合RBV标准治疗病毒反弹者，换用Peg-IFNα联合RBV再治疗者，应答率约为32%-53%。曾经IFN或Peg-IFNα单药治疗者，治疗无应答者或复发者，推荐使用SOC再治疗，尤其是肝纤维化明显或肝硬化者。SOC治疗无应答者，不建议低剂量Peg-IFNα长期维持治疗。
2.3 特殊人群
2.3.1 代偿期或失代偿期肝硬化患者 HCV相关代偿期患者可采用SOC治疗，但应严格排除禁忌症，严密监测不良反应及原发性肝癌的发生。基因1型患者，如在未来几个月可获得DAAs，推荐等待时机，接受SOC联合DAAs治疗。
2.3.2 等待肝移植患者 Child-Pugh评分A级者可采用SOC治疗，最好是肝移植术前进行抗病毒治疗且达到SVR或病毒清除；Child-Pugh评分B级者，建议在专科医院及有经验医师指导下治疗，治疗前充分评估SVR预测指标；Child-Pugh评分C级者，不适合SOC治疗。治疗剂量应低剂量开始，随后缓慢增加，直至最佳剂量。
2.3.3 新生儿或儿童 感染HCV主要原因是母婴垂直传播。避免受母亲抗体影响，月龄≥18月可检测抗HCV抗体，亦可在出生（l-2）月时检测HCV RNA，以早期诊断。年龄（2-17）岁者可接受抗病毒治疗，指征与成人相同。儿童推荐采用PEG-IFNα-2b（60 μg/m2/周）联合RBV（15 mg/kg）治疗48周。
2.3.4 合并感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV） 所有HIV感染者应检测HCV，HIV感染早期，如检测到HCV，高效抗逆转录病毒治疗前，建议治疗HCV。HIV-HCV感染者，如CD4细胞计数＜200个/μL，为提高CD4细胞计数应先接受高效抗逆转录病毒治疗。抗HCV治疗指证与单纯HCV感染者相同。Peg-IFNα给药方案与单纯HCV感染者相同，RBV给药方案为 15 mg/kg/天。基因1型患者治疗72周，基因2/3型患者治疗48周。失代偿性肝病者，可列入肝移植名单。
2.3.5 合并感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） HCV-HBV感染者推荐采用SOC治疗，方案与单纯性HCV感染一样。治疗中，如检测HBV复制，需要同时予核酸/核苷类似物抗HBV。
2.3.6 合并慢性肾病患者 所有肾脏疾病患者均应检测HCV，尤其是血液透析伴不明原因肝功异常者。其主要治疗方案仍是Peg-IFN或IFN联合RBV。对于肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降至（15-59）mL/分或＜15 mL/分者，PEG-IFNα-2a（135 μg/周）或PEG-IFNα-2b （1 μg/kg/周）联合RBV［（200-800）mg/天］治疗；GFR正常或轻度降低（≥60 mL/分）者，推荐SOC治疗；透析患者，可选用IFN标准治疗或PEG-IFNα-2a（135 μg/周）或PEG-IFNα-2b（1 μg/kg/周）减量治疗，其SVR率小于40%。RBV经肾代谢，剂量应显著减少；对于血液透析患者，其肝组织穿刺不是强制的，但是当肝组织学对于治疗方案或是需观察肝病进展时应进行肝组织穿刺。这类患者，为避免干扰素增加移植排斥风险，应在肾移植前完成抗病毒治疗，治疗期间，应强调戒酒。
3 直接抗病毒药物（DAAs）
目前关于CHC治疗进展主要集中在针对基因l型的DAAs上。该类药物主要针对HCV复制周期，通过抑制HCV或者HCV RNA而起抗病毒作用。根据其作用机制可分为NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂等［4］。本指南亦指出，SOC联合DAAs治疗可提高SVR率、缩短疗程及减少延长SOC疗程所带来的花费及相关不良反应。目前完成三期临床试验的DAAs，只有TVR及BOC。
TVR相关III期研究（基因1型初治患者）：ILLUMINATE［5］研究为SOC联合TVR治疗12周。20周时随机分组，如获得eRVR者，第一组24周时停止治疗，第二组继续SOC治疗至48周；未获得eRVR者，24周时继续SOC治疗至48周。结果显示，三联治疗可获得良好临床疗效。总SVR率为72%，总复发率为8%。24周疗程、48疗程者SVR分别为92%、88%，复发率分别为6%、2%。ADVANCE［6］试验显示联合TVR治疗12周的SVR率最高（75%），复发率低（9%）。指南推荐TVR联合SOC治疗12周，再给予SOC治疗（12-36）周。TVR使用方法：750 mg，每天3次（间隔7小时-9小时），餐中（非低脂饮食）服用。
Boc相关III期研究（初治患者）：SPRINT-2 trial［7］研究则所有患者开始前均予SOC引导治疗4周。随后随机分三组，第一组SOC联合BOC治疗24周，如获得eRVR者，则随访，反之则予安慰剂联合SOC治疗20周；第二组SOC联合BOC治疗44周；第三组安慰剂联合SOC治疗48周。结果显示三组SVR率分别为63%、66%、38%，美国黑人总SVR率低于非黑人患者。指南推荐首先予SOC导入治疗4周，再予Boc联合SOC治疗（24-44）周。BOC使用方法：800 mg，每天3次（间隔7小时-9小时），餐中服用。
TVR相关III期研究（基因1型经治患者）：REALIZE［8］纳入既往治疗无效患者（包括治疗后复发、部分应答、完全无应答），分成三组，第一组初始三联治疗12周，SOC治疗36周，随访24周；第二组SOC引导治疗4周，三联治疗12周，SOC治疗至48周，随访24周；第三组SOC治疗48周，随访24周。结果显示三组SVR率分别为64%、66%、17%。对于各亚组（既往复发者、既往部分应答者、既往完全无应答者），三联治疗组SVR率也显著提高。
Boc相关III期研究（基因1型经治患者）：RESPOND-2［9］研究纳入既往治疗无效患者（不包括既往无完全无应答患者），随机分三组，三组初始均接受SOC引导治疗4周，第一组三联治疗32周，如第8周HCV RNA转阴，36周后随访；如第8周HCV RNA阳性，第24周HCV RNA转阴，36周后予SOC联合安慰剂治疗12周，随访24周；第二组三联治疗44周，随访24周；第三组安慰剂联合SOC治疗44周，随访24周。结果显示三组SVR率分别为59%、67%、21%，亦显示三联治疗SVR率显著提高。Flamm 等［10］研究显示BOC联合SOC治疗基因1型既往SOC治疗失败者（不包括完全无应答患者），结果显示三联治疗显著提高既往治疗无效患者的SVR率，总体SVR率为64%。
TVR和BOC是NS3/4蛋白酶抑制剂。上述实验证实了，DAAs联合SOC治疗，可提高初治及经治患者的SVR率、减低复发率，各大试验亦指出了DAAs的相关不良反应。目前DAAs尚不能单独使用，非常期待多种DAAs开发引用，为今后DAAs联合SOC治疗及不依赖干扰素的DAAs联合应用以造福CHC患者。
4 白细胞介素28B（IL28B）基因多态性
自Ge DL等报道了IL28B基因多态性与HCV基因l型患者的病毒自发清除及干扰素疗效呈相关性［11］后，大量研究也证实了IL28B基因型是预测干扰素疗效重要因素。IL28B基因型为C/C患者比C/T、T/T患者更容易获得RVR、EVR和SVR。治疗前评估基因型具有重要意义，如基线低病毒载量且为IL28B基因为C/C型患者，可缩短疗程；而IL28B基因C/T、T/T型，则需考虑延长疗程。指南提出IL28B基因型是预测SVR强有力因素，其不仅可以指导SOC治疗，亦可指导DAAs的三联治疗。我国IL28B宿主基因型主要为C/C（85%以上）。这并非指DAAs或联合DAAs治疗研究在我国没有必要，而是提示DAAs主要用于治疗后复发者、无应答者或需要更短疗程者等。另外，所有HCV感染者基线时已经存在微量病毒耐药株，初治联合DAAs，将快速出现耐药，有关研究显示三联治疗过程中未获得SVR与耐药毒株出现有关［12-14］，国内研究DAAs联合治疗具有重要价值。今后将有更多的DAAs加入三联方案，如何控制耐药突变将可能是关键问题。望不久的将来进行更多相关临床试验，以指导、完善临床治疗。
5 结语
据CHC患者基因型、IL-28B基因型、性别、年龄、基线病毒载量、治疗中病毒学应答情况等，进行个体化治疗，可显著提高SVR率。对于基因1型患者及难治性患者，联合DAAs三联疗法可进一步提高SVR率，减少复发率。目前国内TVR及BOC尚未上市，如何选择现有药物及方案，提高SVR率、减少不良反应及难治性患者的管理仍是CHC治疗重点。希望不久将来通过深入了解基因型及酶蛋白，研究着眼于作用不同靶点的药物与SOC联合治疗或是不依赖干扰素的DAAs单药或联合治疗，以提高SVR率而造福CHC患者。同时亦期待指导国内临床丙型肝炎的诊治。
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