基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物市场概况

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摘 要 胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂是两类基于肠促胰岛素的抗糖尿病新药，均通过提高体内胰高血糖素样肽-1活性而呈现血糖调控作用。这两类新药在全球及中国市场增长迅速，其中西格列汀作为二肽基肽酶-4抑制剂的代表性药物，已成为全球非胰岛素类抗糖尿病药物中的最大品牌药物。

关键词 2型糖尿病 二肽基肽酶-4抑制剂 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

中图分类号：R977.15； F713.51 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）07-0060-02

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）是由胃肠道细胞分泌的重要肠促胰岛素，具有葡萄糖依赖性地促胰岛素分泌的特性，其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现、血糖浓度恢复正常后则消失。然而，体内产生的GLP-1会被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）快速降解，故半衰期仅为1～2 min，无法在体内达到治疗浓度[1]。因此，补充外源性GLP-1和抑制DPP-4活性便成为抗糖尿病药物开发的新靶点。GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂已应运而生，且市场增长迅速。本文就这两类药物的市场现况作一介绍。

1 GLP-1受体激动剂

目前，GLP-1受体激动剂主要包括以艾塞那肽（exenatide/Byetta、百泌达）为代表的GLP-1模拟物和以利拉鲁肽（liraglutide/Victoza、诺和力）为代表的GLP-1类似物。

1.1 艾塞那肽

艾塞那肽是全球首个GLP-1受体激动剂，由美国Amylin公司研发、礼来公司联合销售。该药是参照希拉毒蜥（Gila monster）的唾液提取物exendin-4合成的，其血糖调节机制与人GLP-1相似，可增强葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌、减少餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、减少食物摄入和减轻体重，并可能对β细胞发挥作用[2]。

艾塞那肽于2005年4月获得美国FDA批准，用于治疗2型糖尿病患者；欧盟则于2006年11月批准艾塞那肽上市。艾塞那肽是第一个进入中国市场的基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物，于2009年5月获得批准。艾塞那肽的全球处方量至今合计已超过740万张，2011年的全球销售额达9.4亿美元。

1.2 利拉鲁肽

利拉鲁肽由诺和诺德公司研发和生产，是一种GLP-1的酰化物，即在天然GLP-1的分子结构上更换了1个氨基酸（第34位上的赖氨酸更换为精氨酸）并在第26位上增加了1个棕榈酰脂肪酸侧链，从而在保留天然GLP-1功效的同时也克服了其易被降解的缺点[3]。

利拉鲁肽于2009年7月和2010年1月分别在欧盟和日本获得批准；2010年1月，美国FDA也批准利拉鲁肽上市，用于治疗部分成人2型糖尿病患者，不推荐用作一线用药。2011年3月，中国国家食品和药品监督管理局又批准利拉鲁肽在中国上市。利拉鲁肽2011年的全球销售额约为10.2亿美元。

2 DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性、提高体内GLP-1水平而葡萄糖浓度依赖性地促胰岛素分泌[4]，具有口服方便、不需调整剂量、疗效稳定、低血糖风险小、不增加体重和耐受性好等特点，在非胰岛素类抗糖尿病药物市场中所占金额份额已超过40%，其中在发达国家区域达到58%。在我国，因DPP-4抑制剂如西格列汀（sitagliptin/Januvia、捷诺维）、沙格列汀（saxagliptin/Onglyza、安立泽）和维格列汀（vildagliptin/Galvus、佳维乐）进入中国市场的时间相对较晚，故所占市场份额还小，不到1%。

2.1 西格列汀

西格列汀由默克公司研发和生产，是全球范围内第一个上市的DPP-4抑制剂，于2006年10月获得美国FDA批准、2007年3月获得欧盟批准。之后，默克公司又研发了西格列汀和二甲双胍复方制剂（商品名：Janumet）并相继在美、欧获准上市。西格列汀也是第一个进入中国市场的DPP-4抑制剂，于2009年9月获得中国国家食品和药品监督管理局批准。2012年8月，西格列汀和二甲双胍复方制剂（商品名：捷诺达）也在中国获得批准、进入中国市场。

截至2012年6月，西格列汀已在全球95个国家上市，处方量合计超过4 200万张。国际市场服务公司（Intercontinental Marketing Services， IMS）数据显示，西格列汀及其复方制剂（与二甲双胍复方制剂、与辛伐他汀复方制剂等）不仅在DPP-4抑制剂市场中占73%的份额，而且已成为非胰岛素类抗糖尿病药物中的最大品牌药物，2011年的全球销售额达46.9亿美元。

2.2 沙格列汀

沙格列汀由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司共同研发和销售，2009年7月和9月分别获得美国FDA和欧盟批准，2011年5月又获准进入中国市场。沙格列汀及其与二甲双胍复方制剂目前在全球DPP-4抑制剂市场中占近10%的份额。

2.3 维格列汀

维格列汀由诺华公司研发和生产，2007年9月首次在欧盟获得批准，现则已在全球70多个国家上市。但出于药物安全性考虑，美国FDA尚未批准维格列汀上市。中国国家食品和药品监督管理局于2011年8月批准维格列汀进入中国市场，用于治疗单用二甲双胍不能很好控制血糖水平的2型糖尿病患者。

维格列汀和二甲双胍复方制剂（商品名：Eucreas）于2007年在欧盟上市。与维格列汀相比，维格列汀和二甲双胍复方制剂在绝大多数欧洲国家的销售额更高。尤其是在2011年西班牙DPP-4抑制剂市场中，维格列汀和二甲双胍复方制剂占有34%的市场份额，而维格列汀的市场份额仅为3%。维格列汀及其与二甲双胍复方制剂在全球DPP-4抑制剂市场中所占份额超过10%。

2.4 其他DPP-4抑制剂

除西格列汀、沙格列汀和维格列汀外，武田公司的阿格列汀（alogliptin/Nesina）和勃林格英格翰公司的利格列汀（linagliptin/Trajenta）也已分别获得欧盟和（或）美国FDA批准，我国国家食品和药品监督管理局则正在审批这两个DPP-4抑制剂。

3 结语

GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂因具有独特的作用机制以及良好的疗效、安全性和耐受性，在抗糖尿病药物市场上增长迅速，应用前景广阔。

在国内，随着经济增长及生活方式改变，我国的糖尿病患者数逐年攀升，目前已达到9 240万人。庞大的患者人群及健康观念的转变使得国内抗糖尿病药物市场持续扩大，各类抗糖尿病药物的销售额均有一定增长，但GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的销售额增长更为迅猛，有望在较短时间内占据更多的市场份额，使更多的糖尿病患者获益。

参考文献

[1] Kim W， Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment [J]. Pharmacol Rev， 2008， 60（4）： 470-512.

[2] Byetta （exenatide） [EB/OL]. [2013-01-10]. http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/ 021773s029s030lbl.pdf.

[3] Agers? H， Jensen LB， Elbr?nd B， et al. The pharmacokinetics， pharmacodynamics， safety and tolerability of NN2211， a new long-acting GLP-1 derivative， in healthy men [J]. Diabetologia， 2002， 45（2）： 195-202.

[4] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011 [J]. Expert Opin Pharmacother， 2012， 13（1）： 81-99.

（收稿日期：2013-02-16）