肥胖与阿尔茨海默病
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[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因。病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞变性和神经元缺失。临床起病隐袭、进行性智能衰退伴人格改变。至今引起该疾病的病因不详，但多种危险因素与AD的发生相关。减少β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑中的聚积，是治疗和预防AD的措施之一。多项研究证明肥胖与AD的发生密切相关，控制肥胖、缓解认知功能的损害，为AD的预防和治疗提供了新的方向。
[关键词] 阿尔茨海默病；肥胖；体重指数
[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）12-0028-02
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆中最常见的类型，占痴呆病例的70%～90%[1]。AD的危险因素可分为遗传性和非遗传性。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1）和早老素2（presenilin 2）[2]被证实与家族性早老性AD有关，但其发病不及总AD发病率的5%，多在中年期起病[3]。本文主要探讨的是在老年期发病的AD危险因素。目前在老年期发病的AD中，年龄、低文化程度和载脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）等位基因被认为危险因素[4]。在这些危险因素中，APOE-ε4等位基因也是糖尿病和高胰岛素血症发生危险因素。已证实AD的主要病理基础是β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑中的聚积，导致突触的裂解和神经元的破坏，因此治疗和预防AD的措施是减少Aβ的沉积，其不仅能缓解临床症状，还能减少或预防AD的发生[5]。目前，在预防和治疗AD方面没有特效的措施，控制其危险因素在减少AD的发生中起重要作用。对于易引起AD发生的几种疾病和危险因素来说，肥胖是可以控制。本文简要回顾了肥胖引起AD的证据，为进一步做好AD的预防工作提供依据。
1 肥胖的定义及界限
肥胖是脂肪组织在身体内的大量聚集。肥胖受年龄、性别、种族等很多因素影响。一般来说，脂肪组织的增加与胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、关节变性疾病、肿瘤和呼吸系统疾病密切相关[6]。肥胖的程度可以通过测量体重指数（body mass index，BMI）和腹围（waist circumference，WC）而得到。
体重指数为体重除以身高的平方（kg/m2）。BMI在（25～29.9）kg/m2为超重，≥30 kg/m2为肥胖[6]。BMI与身体的脂肪组织密切相关，是判断肥胖的最直接、最好的测量方法。
腹围（waist circumference，WC）是测量积聚在腹部脂肪组织的指标，在人群中随着年龄的增长，腹部是脂肪组织最大的贮藏场所。因此，对于高肥胖代谢影响者，WC可能是相比BMI来说更好的评定指标[7]。升高的WC也是糖尿病、高血压、血脂异常、心血管等疾病密切相关的高危险因素。多项研究显示，对心血管疾病预后的预测，WC相比BMI是更敏感的指标[8]。WC测量的正常值为男性102 cm，女性88 cm。
2 阿尔茨海默病与肥胖的联系机制
肥胖导致AD有很多联系机制。例如高胰岛素血症、晚期糖基化终末产物、脂肪因子和肥胖在心脑血管疾病中的影响。
2.1高胰岛素血症
肥胖的主要后果是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。在AD中，胰岛素的作用逐渐引起人们的关注[9]。胰岛素可以从周围神经透过血脑屏障到达中枢神经与Aβ竞争，在大脑中形成胰岛素溶酶（IDE），特别在海马部位[10]。胰岛素也可在大脑中形成，对淀粉样物质起清除作用，周围组织的高胰岛素血症抑制大脑中胰岛素的产生，造成淀粉样物质清除机制受损增加患AD的风险[11]。因此，降低外周的高胰岛素血症和增加脑组织中的胰岛素水平对AD患者有益。
2.2 晚期糖基化终末化产物（advanced glycosylation end products，AGEs）
AGEs是由于糖耐量减低和糖尿病引起的，其经常伴随着或紧跟着过度肥胖，对终末器官的损害起主要作用[12]。AGEs可以通过免疫组化的方法在衰老斑和神经原纤维缠结中测定出来，是AD患者的病理性标记物。β-淀粉样蛋白（Aβ）被糖化后增强了侵袭的能力。而且，AGEs受体在β-淀粉样蛋白（Aβ）的表面发现，因此，其促进了神经元的损害。
2.3 脂肪因子
传统上，脂肪组织是能量的贮藏所。做为饮食中的一种，每克脂肪的能量在食物成分中是最高的。最近证据显示：脂肪组织的代谢和产生的物质如脂肪因子在新陈代谢中起着重要的作用。常见的脂肪因子包括脂连素（adiponectin）、瘦素（leptin）和抵抗素[13]。有证据显示脂肪因子直接影响认知功能，血中瘦素的水平直接与肥胖相关[14]，在AD中受累的海马CA1核团直接受瘦素影响，并影响大脑的发育；其对认知功能的发展成熟、丘脑下部的情感功能、海马控制的学习和记忆功能均有影响[15]。在海马、下丘脑、杏仁核、小脑和脑干出现瘦素的受体提示瘦素与大脑的调节机制紧密相关[15]。近来的实验数据显示：瘦素和脂连素共同作用于下丘脑神经核团，调节能量的消耗[16]。
2.4血管系统的危险因素和脑血管疾病
脑血管疾病和卒中患者是AD发生的高危人群。目前，是否脑血管疾病直接使淀粉样物质沉积还不十分清楚。但脑血管疾病可以引起脑的破坏，加重脑淀粉样变性，增加了AD的易感性[17]。肥胖、高胰岛素血症、糖尿病及高血压、血脂异常等血管病变的相关危险因素更是脑血管病变的高发危险因素。因此，肥胖通过血管及脑血管的损伤更易引起AD的发生。另外肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）与AD发生也密切相关。RAS的主要功能是血压的调节。RAS系统可以把肥胖、高血压和血管病变综合地联系在一起。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体1和2结合通过RAS系统间接地影响心脏血管系统使血压升高。在大脑中，血管紧张素Ⅱ继续转换为血管紧张素Ⅳ，通过与血管紧张素Ⅳ受体结合，增强学习和记忆能力[18]。
3 流行病学前瞻性研究指出肥胖导致阿尔茨海默病
在探究肥胖和AD的联系的研究中，一些观点从表面上看是自相矛盾的，如在中年升高的BMI是引起AD发病的危险因素[19]；然而一些研究显示，在老年人群中，低的BMI与AD的发病更有关联[20]。产生上述现象的原因：①在不同年龄段肥胖的测量与AD相关性横断面研究中，心理学的危险和保护性因素对结果有影响。②不同出生队列的横向性研究指出了不同队列早年生活能影响成年后的肥胖和认知功能[21]。③在AD的研究中，AD的诊断标准并不是应用同一个流行病学的调查研究。例如，一些研究应用神经心理学诊断方法，一些根据门诊登记，一些筛查的标准先于症状的诊断，还与痴呆人群不同及其严重程度不同的判别有关。④AD是一种综合性表现。随着AD病程的进展，代谢的变化引起不同的症状表达。另一干扰因素是种族的不同。北纽约市的研究发现[22]，早老年（65～76岁）BMI与AD的关系呈U型曲线，相比大于76岁的老年来说，高BMI为AD发生的低危险因素。此项研究还发现，过高的腹围在早老年人群中与AD的发生密切相关，但在老年的人群并不存在此关联。
4 肥胖导致痴呆的最后结论
本文列举高BMI与AD的发生密切相关证据，特别是在中年和早老年的人群中。通过本篇综述，我们了解了产生这一现象的机制和相关的讨论，并指出AD引起体重的下降也是十分重要的。如果肥胖是引起AD的直接原因，对于公共卫生健康的意义重大。随着人们寿命的延长，因肥胖在老年引起认知功能损害的情况将与日俱增，而控制了危险因素，AD将得到预防或治疗。有证据证明，有效控制上升的体重或增加胰岛素的敏感性可以确切地改善认知水平。流行病学数据显示人生的中年阶段为关键时期。大量干预性生活方式的调节和药物的治疗如二甲双胍，引起体重的减轻，在减少中年高胰岛素血症和糖尿病的发生安全、可行。这些干预因素的应用也可以减少在老年AD的发生。因此，AD的生物学标记和先兆的临床症状应包括对肥胖的干预。对于无特效治疗方法AD来说，预防起到了更重要的作用。在人的一生中，保持身体和大脑健康的必要条件就是维持标准的体重。大量临床实验显示，体重减轻可以降低血压，改善血脂和增加胰岛素的敏感性。而且，不仅能减少血管事件的发生，还能降低AD的发生。
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（收稿日期：2013-01-24）