药物洗脱支架血栓形成
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[摘要]药物洗脱支架内血栓形成是支架置入术后非常少见，但后果非常严重的并发症。药物洗脱支架内血栓导致的心肌梗死发生率和死亡率相当高，这不得不引起人们对药物洗脱支架安全性的高度重视。现对药物洗脱支架内血栓的定义、病因、临床证据和预防等进行简要综述。
[关键词]药物洗脱支架；血栓形成；支架；文献综述
[中图分类号]R654.2；R318.1；R364.15 [文献标识码]A [文章编号]1671-7562(2010)06-0685-05
2001年9月REVAL实验结果在欧洲心脏病学会上公布，标志着药物洗脱支架(DES)新纪元的开始。随后DES，尤其是雷帕霉素洗脱支架(SEs)和紫杉醇洗脱支架(PES)，因其可减少支架内再狭窄而越来越多地被使用，但其支架内血栓(stent thrombosis，ST)发生率却没有减少。ESTROFA注册研究显示，23500例病人34075只DES植入后3年随访ST累计发病率为2％。虽然ST发生率并不高，但庞大的冠脉介入治疗数量及ST相关的心肌梗死发生率和死亡率很高，因而备受关注。
1. ST的定义和分类
1.1 明确的ST
明确的ST是经血管造影术或病理检查确诊的。血管造影术确诊是指支架段(含近端和远端5mm内)发生的血栓，并且48h内有以下至少1种情况发生：休息时有急性缺血症状(典型胸痛>20min)、心电图提示急性心肌缺血或心肌标志物的典型改变。病理确诊是尸检报告确定支架内有新近血栓形成。
1.2 可能的ST
可能的ST：30d内不明原因死亡或血管造影术后任何时期发生急性缺血症状，且血管造影不能确诊为ST并排除其他原因导致的心肌缺血。
1.3 不能排除的ST
不能排除的ST：术后30d到随访结束这段时间内不明原因的死亡。
根据ST形成发生的时间分为4类：(1)急性ST，发生于介入术后24h内；(2)亚急性ST，发生在介入术后24h～30d；(3)晚期ST，发生在介入术后30d～1年；(4)极晚期ST，发生在介入术后1年以上。
2. ST的病因
多变量分析显示，明确的早期ST(30d内)最重要的危险因素是术后支架内面积小、术前未服用氯吡格雷、冠脉病变程度重以及基础血红蛋白水平高；明确的或者可能的早期ＳT的独立危险因素为胰岛素依赖型糖尿病、杜克危险积分、术前未服用氯吡格雷、肾功能不全；晚期和极晚期独立危险因素包括血液透析、终末期肾病[GFR
2.1 手术因素
早期ST被认为源于手术本身。手术相关因素包括支架贴壁不良、支架扩张不全、重叠支架、冠脉夹层等=。一项使用光学相关断层扫描(OCT)来检测DES术后支架贴壁不良的发生情况，(10.2±3.1)个月的随访发现，支架贴壁不良组20.6％发生ST，而支架贴壁良好组仅2.0％发生ST(P
2.2 抗血小板治疗相关因素
研究表明停服抗血小板药物可作为ST的最重要的预测因素之一，经皮冠脉介入术(PCI)后6～12个月时停服阿司匹林或者氯吡格雷会增加ST风险，且DES术后停用氯吡格雷发生ST风险更大。PCI后剩余血小板聚集与早期ST形成相关，但其与晚期ST形成无明显相关性。Buonamici等检测了DES术后剩余血小板活性与6个月内ST的关系，该研究发现对氯吡格雷耐受也是ST(包括早期和晚期)发生的重要预测因素。另外，最近有病例报告肝素诱导的血小板减少症是急性血栓少见的危险因素。
2.3 病人和病变因素
一项SES研究1年的随访发现ST发生率为0.9％，多变量分析显示，术后血流破坏、胰岛素依赖型糖尿病、血管闭塞、急性冠脉综合征(ACS)和病变数目等都是ST的危险因素。肾衰、支架长度、左室功能减退、左前降支置入支架、ST段抬高型心肌梗死等是DES后发生ST的临床危险因素。最近研究显示，支架长度是ST的独立危险因素并与PCI后并发的心肌梗死和死亡相关，支架长度>31.5mm的病人更容易发生ST、心肌梗死及死亡。Takeshi等的大规模多中心研究显示，伴有ACS患者DES术后的死亡和心肌梗死累积发生率比不伴有ACS患者的高。Gonzalo等经OCT检测，ST段抬高心肌梗死患者DES植入后比稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛置入DES后更易发生支架贴壁不良(P=0.001)，ST段抬高心肌梗死组支架壁覆盖情况不如稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛组(P=0.048)，而支架贴壁不良和支架壁覆盖不全更容易产生ST，从而ST段抬高型心肌梗死患者更容易发生ST。多中心分析显示，DES置入后ST段抬高型心肌梗死是支架贴壁不良和支架壁覆盖不全的独立危险因素。
3. ST形成相关机制
3.1 炎症反应、超敏反应和不完全内皮化
炎症反应在很多PCI后ST的病人中可见，而且DES比BMS更容易发生炎症反应，且炎症与内皮化不完全密切相关。一项研究兔颈动脉模型中使用重叠SES和PES置入情况，发现纤维沉积和炎症细胞浸润，一直持续到支架植入后90d。与BMS相比，DES组内皮化不完全。而持续纤维堆积和不完全再内皮化导致延迟愈合与ST密切相关。发生晚期ST的DES病人和单纯DES和BMS相比内皮化减少，而纤维增加。BMS置入后内皮化6个月已基本完全，而DES患者40个月后内皮化还是不完全。
血栓的另外一个机制是各种支架的多聚物引起的过敏反应，形态学的改变局限在支架周围，主要由CIM5+细胞和嗜酸细胞组成。但这种局部多聚物诱导的超敏和晚期ST关系仅仅在少数病人中得到证实。
3.2 内皮覆盖不良和内皮功能异常
多中心logistics总体评估方程模型显示，内皮化是血栓的最好预测指标。内皮化最相关形态参数是支架壁的未覆盖率，就是说支架壁的内皮覆盖程度可以替代内皮化来评估血栓。支架壁有些部分有新生内膜生长而愈合，有些则是裸的，而后者正是血栓形成的发源地。Kotani等使用冠脉内血管造影来比较术后3～6个月BMS和SES的支架壁覆盖情况，SES组支架壁覆盖不良，而BMS组完全覆盖。可见，与BMS相比，DES更容易发生ST。
ST还与DES置入后内皮功能异常有关，DES损伤了支架段附近血管内皮对乙酰胆碱和运动一介导的血管扩张反应，导致内皮功能异常。血管收缩减慢了冠脉内血流速度，从而进一步促进了血栓事件。
3.3 支架贴壁不良和药物释放系统也参与了ST形成
与DES置入后未发生ST病人相比，极晚期DES的ST病人急诊PCI前行血管内超声显示更大区域的支架贴壁不良。研究显示药物从药物多聚物的复合物中释放对自身产生一种凝血倾向，如：紫杉醇和雷帕霉素增加内皮组织因子表达，一种细胞表面受体凝血冈子Ⅶ、可活化因子V，从而激活凝血途径。
总之，支架壁覆盖不良和不完全内皮化是大多数晚期ST和极晚期ST的共同特点，可能伴有或不伴有慢性炎症或超敏反应、阳性重塑或支架不完全扩张导致的支架贴壁不良等。
4. 临床证据
早期和晚期ST发生频率DES与BMS类似。评估早期ST危险因素的ACUITY实验结果显示，30d内ACS患者经DES治疗发生明确的ST和可能的ST比率与经BMS治疗的患者无明显差异(JP=1.00)。一项荟萃分析显示，DES组2602例病人和BMS组2428例病人晚期ST(P=1.00)和总ST(P=1.00)都无明显差异。
然而随访实验、观察研究以及荟萃分析等都显示DES置入比BMS置入极晚期ST更常见。一项汇总分析4项随机实验(1748人)比较SES与BMS置入后ST发生率和5项随机实验(3513人)比较PES与BMS术后ST发生率的研究显示，1年内ST无明显差异，但1年后DES组明显多于BMS组(SES：BMS=0.6％ vs 0，P=0.03；PES：BMS=0.6 vs 0.2，JP=0.03)。因此，极晚期ST是第1代DES的一个确切的并发症，其发生率多于BMS。
PCI后ST发生率虽然不高，但其相关并发症却相当严重。ACUITY实验表明，与非ST患者相比，ST患者术中并发症增加，包括新生血栓形成、无复流、急性血管闭塞。早期明确的和可能的ST患者四分之一死亡，接近80％发生心肌梗死，二三分之二需要再血管化，大出血风险也高。SsT死亡率高，但BMS组和DES组死亡率无明显差异。一项随机临床实验比较DES和BMS的明确ST和可能ST的死亡率相似(SES：BMS=31％ vs 33％；PES：BMS=32％ vs 28％)。ESTROFA实验表明，ST死亡的独立危险因素为老龄、LVEF
5. ST治疗和预防
5.1 ST的治疗
ST的治疗主要选择是PCI，常选用软头导引钢丝跨过血栓阻塞性病变，并行球囊扩张至残余狭窄
5.2 ST预防
5.2.1 抗血小板治疗 日本的一项大规模的多中心研究显示，SES置入后停用双重抗血小板(双抗)治疗的患者比进行双抗治疗的患者晚期和极晚期ST的发生率均高，但SES术后6个月后停用氯吡格雷仅用阿司匹林治疗和双抗治疗患者死亡率和心肌梗死率无明显差异。DES植入后氯吡格雷治疗的长期效果被一个包括4666例病人(3165例BMS，1501例DES)的单中心观察研究检验，调查者评析了2年随访的BMS和DES的死亡和心肌梗死的风险以及氯吡格雷的摄入情况。虽然氯吡格雷的使用并没有降低BMS置入患者术后6个月死亡和心肌梗死的发生，但它明显降低了DES置入病人的死亡(p=0.03)和心肌梗死(P=0.02)的发生，对服用6个月和12个月氯吡格雷的DES病人死亡和心肌梗死风险分别低于服用氯吡格雷的BMS病人，对于不服用氯吡格雷的病人两者无明显差异，因此维持DES病人双抗治疗12个月以上对于能耐受或者出血风险较小的病人是合理的。然而，氯吡格雷或双抗治疗会增加出血风险，并影响需要手术病人的手术安排。研究显示，最近有缺血性中风或者TIA的病人，双抗治疗18个月比单用氯吡格雷增加大出血的风险。
5.2.2 病人和病变选择 如下病人不能进行DES或者支架置人：出血风险增加、择期手术、胃肠功能紊乱不能吸收氯吡格雷需口服抗凝药、不能解释的血小板减少症、氯吡格雷过敏、耐药的病人双抗治疗延长不能接受者。手术给予冠心病病人尤其是支架置入病人的风险主要来自抗血小板药物的停服，从而增加ST形成风险。
5.2.3 技术 因为支架的数目和长度都增加了ST的风险，故需要限制过长的支架和减少重叠支架。另外，支架需扩张到整个病变长度，尤其是钙化部位，应避免残余夹层。
6. 结语
ST是PCI后少见的并发症，但其相关的死亡、心肌梗死等却发生率高，这就不得不对其安全性予以高度重视。ST的发生是多因素的，包括合理的抗血小板治疗、病人、病变等。DES置入后极晚期ST发生率多于BMS置人患者，这可能跟DES引起的炎症反应、超敏反应以及其抑制再内皮化密切相关。所以，需要开发新型支架来解决ST增加的问题，可降解多聚物的药物释放、抗体捕获的CD34阳性内皮祖细胞和抗凝物质应用到支架表面都是发展方向。