喹诺酮类药物在治疗结核病中的临床应用
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中图分类号：R969.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）5-251-02
当人类进入21世纪以后，结核病仍是影响人民健康的重要公共卫生问题，严重制约着社会经济的发展。近十多年来，全球结核病疫情回升，我国现大约有500万肺结核患者，其中传染性肺结核患者约200万人，医院就诊的肺结核患者中复治的和耐药的病例日益增加，以及一些初治患者不能耐受药物的不良反应等，使得临床上肺结核常规用药治疗肺结核感到棘手，如不及时治疗，形势是比较严峻的。因而用有效的抗结核药物治疗是结核病防治工作的重要措施。抗结核药物在全球推广应用40多年以来，使结核菌产生了明显的变异现象，人类结核病发病率不仅没有下降，反而在逐渐增多，尤其耐多药结核不断增加。新药的开发仍趋滞后，一般是老药新用，或改变剂型，或组合用药。近十余年来，喹诺酮类药物已广泛应用于结核病的治疗中，疗效已被临床证实。
1 在治疗结核中的作用及作用机制
通过研究表明：喹诺酮类药物对于结核分枝杆菌临床敏感菌株，耐一线抗结核药物的耐多药菌株，均显示较高的抗结核活性。喹诺酮治疗复治肺结核是近年来结核病临床治疗研究中的重点，复治者都是耐药甚至是耐多药的肺结核患者。1996年，国际结核病和肺病联盟(IUATLD)推出了以氧氟沙星为主体的治疗耐多药肺结核的第三线抗结核化疗方案。1999年进行了修订，推荐的治疗耐多药结核方案中，如果无条件进行药敏试验。建议用3个月氨基糖苷类乙胺丁醇、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺和氧氟沙星作为强化期的治疗，再使用18个月的乙胺丁醇、丙硫异烟胺和氧氟沙星或左氧氟沙星作为巩固期的治疗。喹诺酮类药物主要作用于细菌 ( 结核分支杆菌)的脱氧核糖核酸 ( DNA)旋转酶 ( 拓扑异构酶 Ⅱ)。喹诺酮除直接作用于DNA旋转酶外，最近有报道发现拓扑异构酶Ⅳ是它们的第二个作用靶位。[1]另外 还具有抑菌和杀菌的体外活性，环丙沙星及氧氟沙星对结核分支杆菌 具有很好的活性。左氧氟沙星具有更宽的抗菌谱且对多种细菌的抗菌活性是氧氟沙星的2 倍。此外，新开发的氟喹诺酮有显示更强大抗结核活性的品种。喹诺酮类药物的抗结核分支杆菌作用均为杀菌作用。且喹诺酮药物与一线或二线抗结核药2 药或3 药组合应用时，可提高药物的活性，左氟沙星与其他抗结核药可能呈协同作用，喹诺酮与其他抗结核药之间无交叉耐药性。从药代动力学特征上讲喹诺酮类药物口服后吸收迅速，生物利用度高，服药后l ~ 3 h 内出现血浆峰浓度。氟喹诺 酮类药物稳态浓度与单剂给药后获得浓度相近，并且在多次用药后，在血清或各种体组织液中无临床上明显的蓄积作用。这些都有利于肺结核的长程治疗。喹诺酮类药物通过在肝脏代谢转化或由肾排泄被清除某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出。
2 与抗结核药的相互作用
2.1 拮抗作用 无资料证明喹诺酮类药物与抗结核药物之间具有任何拮抗作用。
2.2 协同作用 喹诺酮在巨噬细胞内与一线抗结核药物有协同作用，而与其他抗结核药物合用为相加作用[2]。
3 药代动力学
3.1 吸收 口服吸收完全，片剂的绝对生物利用度可达到95％～100％，口服1 h～2 h后即可达到血药峰浓度，无论是口服还是静脉注射，吸收都比较好，无明显蓄积。
3.2 分布 喹诺酮类药物的平均血浆蛋白结合率为25％，而且不受药物浓度的影响可以广泛分布于全身大部分组织和体液，包括许多结核分枝杆菌寄居的细胞内部。
3.3 代谢和消除 主要以原形药从尿中排出肾功能减退的患者药物清除率下降，清除半衰期延长，为避免药物积蓄应调整剂量。
4 用法与用量
常用口服、静脉注射、局部用药。关于剂量目前尚有一定的争议国际结核病和肺病联盟认为只要患者能够耐受，氧氟沙星可以用至800mg/d，1次/d。目前在结核病的治疗中，用量为600 mg/d～800mg/d，1次/d。左氧氟沙星最大剂量一日可用600 mg。2001年对氧氟沙星在结核病患者的群体药代动力学研究，发现了800mg/d，1次/d给药，能取得较好的临床疗效具体根据患者的情况，考虑个体用药。每日1次用药量的优点：提高药物的临床疗效，降低细菌耐药性的产生，减少药物在体内的蓄积，减轻患者的经济负担，提高患者对药物的依从性，提高药物的安全性。中国防痨协会推荐，强化期的剂量可用到600 mg/d～800mg/d，左氧氟沙星最大剂量可用600mg/d。目前国内临床上常用的喹诺酮类药物还有氟哌酸(诺氟沙星) 剂量一般每日清晨或餐前1 h顿服0.3g或0.2g，每日2次。环丙沙星口服每日剂量0.5g～0.75g。司帕沙星一般每日剂量0.2g，分1次～2次服。
5 不良反应
用药期间可能出现恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、食欲缺乏、腹痛、腹胀等症状，失眠、头晕、头痛等神经系统症状；皮疹、瘙痒、红斑及注射部位发红、发痒、疼痛或静脉炎等，偶见血中尿素氮升高、倦怠、发热、心悸、味觉异常等，一般均能耐受，疗程结束后迅速消失[3]。
6 禁忌证
对喹诺酮类药物过敏者，妊娠及哺乳期妇女，18岁以下的患者禁用。喹诺酮通过抑制咖啡因的体内转化使其血浓度积蓄升高，临床表现为 恶心、头痛、失眠，甚至于心慌、肌肉震颤。故应避免环丙沙星与咖啡因并用，但氧氟沙星无妨。
7 注意事项
静脉滴注，时间为每0.1g至少30min～60min；不宜与其他药物在同一输液管内进行静脉滴注或混合静脉滴注；肾功能减退者应减量或慎用；中枢神经系统疾病及癫痫史患者应慎用；尚可引起少见的光毒性反应，在接受本品治疗时应避免过度阳光曝晒和人工紫外线，如出现光敏反应或皮肤损伤时应停用本品。此外偶有用药后发生跟踺炎或跟踺断裂的报告，如有上述症状发生时须立即停药并休息，严禁运动，直至症状消失；不能与多价金属离子如镁、钙等溶液在同一输液管中使用；避免与茶碱同时使用，如需同时应用，应监测茶碱的血药浓度，据以调整剂量；与华法令其衍生物同时应用时，应监测凝血酶原时间或其他凝血试验；与非甾体类消炎药物同时应用，有引发抽搐的可能；与口服降血糖药同用可引起低血糖[4]。
综上所述，喹诺酮类药物适用于各种类型的肺结核，并与其他抗结核药物无交叉耐药性，安全、有效，不良反应小。为结核病的治疗增添了安全有效的新“武器”，特别是在不能耐受一、二线抗结核药物的各类型结核病患者的治疗中担当着重要角色。作为耐药或耐多药结核病化疗方案的重要组成部分，在临床应用中要考虑每个患者的具体情况，因人而异，个体化给药。
参考文献
[1]陆宇，朱莉贞，段连山，等.左旋氧氟沙星的抗结核作用研究[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(1)：53.
[2]肖岚，赵自洁，刘伟光，等.纤维支气管镜在支气管结核治疗中的应用[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24(2)：116.
[3]中华医学会结核病学分会、肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24(2)：7074.
[4]氧氟沙星在抗结核中的作用.中国防痨协会，2004.11.