糖尿病高血压的药物治疗
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糖尿病合并高血压患者是心血管疾病发生的高危和极高危人群,即10年内心血管疾病的发生率可达30%。积极控制血压,对糖尿病患者来说极为重要,除显著减少脑卒中、心梗等心脑血管事件外,也有利于延缓糖尿病肾病和视网膜病变的进程,改善预后。
有证据表明,糖尿病患者通过降血压得到的好处是降血糖的2倍,因此,早期严格降压达标比单纯强化降糖对糖尿病病人来说意义更大。糖尿病患者血压要比一般高血压患者控制得更低,即血压必须控制在目前国际公认的130/80~85 mm Hg。
在糖尿病患者心血管诸多危险因素的综合防治中,积极、合理的降压、降糖药物治疗起到了非常重要的作用。严格强化降压治疗中,要优先考虑能够强效、持续、平稳降压,对心、脑、肾等靶器官有保护作用,对糖、脂代谢无不良影响,安全性佳、依从性好的长效降压药。除ACEI或ARB类外,长效二氢吡啶类CCB类也具有其独特的优势;而ACEI或ARB与长效CCB乃至小剂量噻嗪类利尿剂等的联合应用,也正成为一种新的趋势。
降压药的使用原则
目前主张当单一小剂量降压药效果不好时,及早联合用药,但不主张超常规加量。血压控制应达标,同时要兼顾对心、脑、肾等器官的保护作用。尽可能使用长效降压药,以保证24小时内血压平稳,并防止出现夜间低血压及清晨血压突然升高而导致心脏病复发、猝死或脑卒中。对糖尿病患者进行降压治疗时,除考虑降压药的疗效、不良反应、对代谢的影响等因素外,还要重点关注所用的降压药是否对糖尿病患者心、脑、肾具有保护作用,目前已将其作为降压药选择的首要原则。
糖尿病高血压降压药的选择
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)ACEI可以明显地降低糖尿病合并高血压患者心血管事件及微血管并发症的危险性。用ACEI、ARB、醛固酮受体阻滞剂阻断RAAS能干预糖尿病与非糖尿病肾损害,减少尿微量白蛋白,与其他降压药相比,RAAS系统抑制剂应作为首选降压药物,保护肾脏。
目前公认的糖尿病高血压患者应选用ACEI或ARB。这些药物不仅能降低血压,还有保护肾功能、逆转肾损害的作用。但由于糖尿病高血压患者的血压往往很难用1种降压药物控制到理想水平,因而应考虑联合用药。
ACEI对糖尿病病人具有以下作用:①在发挥降压作用的同时,还可提高肌肉和脂肪对胰岛素的敏感性,这一点对使用胰岛素控制血糖的病人尤为重要。②对血糖、血脂代谢没有不良影响,有时还可以起到改善糖和脂肪代谢的作用。③可抑制动脉平滑肌细胞增殖,防止动脉粥样硬化形成,减轻或逆转左心室肥厚,改善心肌功能。④对早期糖尿病合并肾病的病人可明显降低微量蛋白尿,具有保肾功能。
ACEI类药物品种较多,包括贝那普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、福辛普利等。需要指出的是,这些药物有极少数病人服后可能出现干咳等不良反应,停药后干咳症状随即消失。
ACEI对心、肾有保护作用,对糖和脂肪代谢无不良影响,可增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。研究显示,血清瘦素可引起胰岛素抵抗,ACEI可明显降低血清瘦素水平,改善胰岛素抵抗。
ARB类药物疗效与ACEI类相当,对服用ACEI类药物因刺激性干咳等不能耐受的患者,可考虑用ARB代替。研究发现ARB能增加胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗,并可降低高血压患者的血清瘦素水平,在降压的同时明显改善胰岛素抵抗。为高血压患者的一线降压药。
钙拮抗剂(CCB)CCB对糖尿病高血压患者的肾脏功能有保护作用,尤其是与ACEI合用时,能使血压得到理想的控制,同时它对血糖、血脂的代谢都没有不良影响,因此适合于伴有糖尿病的高血压患者。目前临床常用的主要为长效二氢吡啶类CCB。长效二氢吡啶类CCB能显著降低心血管事件及心血管病死率,预防脑卒中的发生,对肾脏有保护作用,降低糖尿病患者的蛋白尿,并延缓微量白蛋白尿的进展,具有心脑血管保护作用。
CCB通过阻断电压依赖性钙通道起作用,导致血管扩张,降低外周阻力,使血压下降,对糖和脂肪代谢无不良影响。研究表明,CCB能降低血清胰岛素水平,降低胰岛素抵抗。在防止脑卒中发生方面,长效二氢吡啶类CCB要优于ACEI类,其起效迅速,降压疗效较强,且较少有禁忌证,对血脂、血糖代谢无明显影响,可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;长期治疗具有抗动脉粥样硬化作用,对靶器官有保护作用。
利尿剂长期临床试验显示,利尿剂能降低心血管事件的发生率及病死率,小剂量的噻嗪类利尿剂能获得良好的血压控制及心血管保护作用,并降低中风发生的危险性而对糖脂代谢的不利作用明显减少,低血钾的发生率明显减少。
大剂量长期使用利尿剂可使血脂异常及糖代谢紊乱,胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗加重;小剂量利尿剂则对血糖、血脂、机体胰岛素敏感性影响不大。
β受体阻滞剂糖尿病患者心肌梗死后特别容易猝死,β受体阻滞剂能降低糖尿病患者心肌梗死后病死率。GEMINI研究结果显示,β受体阻滞剂应当更广泛地用于糖尿病患者,该药使糖尿病患者的心血管事件及心血管病死率减少的程度比非糖尿病患者更明显。在伴缺血性心脏病,又无其他禁忌证时,应当首先使用选择性β1受体阻滞剂。
α受体阻滞剂α受体阻滞剂对血糖无不良影响,又能降低血清总胆固醇、甘油三酯和极低密度脂蛋白,提高高密度脂蛋白,很适合于伴有糖尿病的高血压患者。但有性低血压等不良反应,可以用于糖尿病高血压的联合治疗。
α受体阻滞剂可降低心脏前后负荷,改善胰岛素抵抗,对糖代谢无不良影响,有利于血脂代谢,因而特别适用于血脂紊乱的高血压胰岛素抵抗患者。
糖尿病高血压的联合用药
在临床上,有时单一降压药常常难以将糖尿病患者的血压控制在满意水平,因此采用联合降压药治疗已成为必然的选择。联合用药方案应充分利用各类降压药的优势。
几项大型临床研究证明,糖尿病合并高血压者,有60%~70%的病人需要>2种降压药联合应用,才能使血压达到理想标准。以下联合使用方案可供参考:①ACEI(如卡托普利、贝那普利、依那普利、赖诺普利等)加长效CCB(如硝苯地平控释片欣然,氨氯地平络活喜等)。②ARB(如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等)与长效CCB联用。③ACEI(或ARB)加小剂量噻嗪类利尿剂。④ACEI(或ARB)加长效CCB加小剂量噻嗪类利尿剂(如双氢克尿噻12.5 mg)。⑤ACEI(或ARB)加小剂量噻嗪类利尿剂加选择性β受体阻滞剂(如倍他乐克或氨酰心安等)。⑥长效CCB与选择性β受体阻滞剂联用等。
亦可选用固定复方制剂,如海捷亚(含氯沙坦、双氢氯噻嗪)、北京降压0号(含利血平、双氢克尿噻、氨苯喋啶、双肼屈嗪、利眠宁)等。
糖尿病高血压降糖药的选用
磺脲类药物磺脲类药物是通过与β细胞表面的磺脲受体的相互作用,刺激胰岛素分泌。第一代磺脲类药物(甲磺丁脲,或称D-860)因低血糖风险大已少用;第二代磺脲类药物主要有格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮(糖适平)等,作用优于第一代。格列本脲较易发生低血糖反应,对于年龄较大(>60岁)和肾损害的患者应避免使用,格列吡嗪及格列齐特缓释剂服药次数少,使用较方便。格列喹酮几乎不经肾脏排泄,轻度肾损害者较佳。使用此类药物应先从小剂量开始,餐前30分钟服用,低血糖是此类药物的主要不良反应,在使用中应注意防止发生。
双胍类药物双胍类药物(二甲双胍)能改善胰岛素的敏感性,能减少肝糖的输出,增强周围葡萄糖的摄取,增强肠道对葡萄糖的利用,减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体的数量,不刺激内源胰岛素分泌,单独使用不引起低血糖,对肥胖患者,可作为首选药物,并能降低体重,可与磺脲类药物合用。与胰岛素合用能降低2型糖尿病患者的胰岛素用量。主要不良反应为恶心、腹胀、腹泻、口腔金属味等,餐后服用,剂量可逐渐加大至500~1 500 mg/日。本药一般并不伤肾,但需经肾排泄,故肾功能不全患者不能使用。另外,严重感染和缺氧、心肝功能衰竭、酒精中毒、糖尿病酮症酸中毒等患者均禁用。
α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶通过竞争性和可逆性抑制小肠黏膜刷状缘葡萄糖苷酶,阻断淀粉及蔗糖的裂解,从而延长葡萄糖和果糖在消化道的吸收速度,降低餐后血糖水平。主要代表药物有阿卡波糖。不良反应主要为胃胀、腹胀,与剂量有关,为一过性,用药剂量应缓慢调整,无肾毒作用,不受肾功能的影响。
噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类是一类新型降糖药,为胰岛素增敏剂,可直接增强肥胖的2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的作用,不刺激胰岛素分泌,单用不引起低血糖。
格列奈类药物(苯甲酸类药物)这是一种新型的短效胰岛素促分泌新药,又称餐时血糖调节剂,如瑞格列奈(诺和龙)、那格列奈等。其作用为刺激胰岛素分泌,通过与磺脲受体结合(与上述磺脲类药物结合部位有区别),诱导β细胞分泌胰岛素。模拟生理胰岛素分泌,起效快,作用时间短,快进快出,仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用,在空腹及餐后,对胰岛素分泌无刺激作用。因其起效快,持续时间短,并且在餐时服用,故严重的低血糖发生率显著低于磺脲类药物。进餐服药,不进餐不服药。它经粪便排泄,肝、肾毒性小,但严重肝、肾损害者禁用。
胰岛素1型糖尿病患者因β细胞被大量破坏,体内胰岛素缺乏而发生糖尿病,需注射胰岛素治疗。2型糖尿病患者,当口服降糖药治疗无效,或出现急性并发症、严重慢性并发症、妊娠或合并其他情况时,需使用胰岛素。