甘露糖受体研究

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摘要 论述甘露糖受体的结构特征、功能，介绍甘露糖受体靶向制剂研究进展及鱼类甘露糖受体研究展望，以供参考。

关键词 甘露糖受体；模式识别受体；靶向制剂

中图分类号 Q789 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2012）20-0286-02

自20世纪70年代后期甘露糖受体（mannose receptor，MR）被首次报道以来，人们对其结构和功能的研究不断深入。同时，有关MR靶向药物与疫苗的研究成为医药界关注的热点。甘露糖受体是先天免疫系统中一个重要的模式识别受体，主要存在于巨噬细胞和树突状细胞的细胞膜表面，在维持内稳态、识别病原和抗感染等过程中都发挥着重要作用。以甘露糖受体为点的靶向药物与分子疫苗已经显示出良好的应用前景。斑马鱼、尼罗罗非鱼、舌齿鲈、斑点叉尾鮰的基因组中都预测有甘露糖受体基因，笔者首次克隆到团头鲂和草鱼甘露糖受体基因部分序列。开展鱼类甘露糖受体的研究对深入了解养殖鱼类生理机能与抗感染免疫机制，以及开发鱼类甘露糖受体靶向制剂都具有重要意义。

1 甘露糖受体的结构特征

MR是C型凝集素超家族中MR家族中的一员，属钙依赖性Ⅰ型跨膜蛋白受体。MR从N端到C端依次为胞外富含半胱氨酸结构域（CR结构域）、Ⅱ型纤维连接蛋白结构域（FNⅡ结构域）、8个串连的C型凝集素样结构域（CTLD结构域）、跨膜结构域和胞质内短尾巴结构域。

MR的3个胞外结构域通过识别特异性的糖组分或蛋白而与广泛的内源性和外源性配体结合。CTLD结构域可以识别和结合以D-甘露糖、L-海藻糖和N-乙酰葡萄糖胺等糖残基为末端的糖类物质。CR结构域能识别和结合以SO4-4-N-乙酰半乳糖胺、SO4-3-N-乙酰半乳糖胺和SO4-3-半乳糖等糖基为末端的糖类物质。FNⅡ结构域是MR家族中最保守的结构域，具有结合胶原蛋白的特性[1-5]。

2 甘露糖受体的功能

MR既能结合内源性分子，又能结合外源性病原体结构成分，并对其进行生理性清除。因此，MR被认为是一个非典型的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），其功能异常复杂。

2.1 参与维持内稳态

MR通过胞外结构域识别和结合许多内源性配体，并将其内化和降解，在维持机体内环境稳态方面发挥着重要作用。如通过CTLD识别，清除进入循环中的溶酶体水解酶和髓过氧化物酶，以及衰老的细胞和坏死细胞的碎片；通过CR识别，清除促黄体素、促甲状腺素等糖蛋白，调节循环中的前垂体激素含量；通过FNⅡ结构域清除胶原蛋白，调节细胞与基质间的黏附作用等。

2.2 在先天性免疫中的作用

2.2.1 介导对病原体的吞噬作用。MR是吞噬细胞重要的吞噬受体之一，通过CTLD识别许多病原相关分子模式（path-ogen-associated molecular pattern，PAMP），如酵母甘露聚糖、细菌荚膜、脂多糖和脂质阿拉伯甘露聚糖等，参与了对白色念珠菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、卡氏肺囊虫、杜诺万利什曼原虫、结核分枝杆菌、烟曲霉、克氏锥虫和疟原虫等病原微生物的识别和非调理素化吞噬，并促进大量活性氧物质的产生。血吸虫尾蚴在宿主体内移行和向童虫的转变过程中，许多分泌和排泄物都能被宿主MR识别，使机体产生特异的抗血吸虫免疫反应。MR介导了对病原体的吞噬作用，在抗感染过程中发挥着重要作用。MR表达下调或缺失将导致机体对这些病原体的易感性增强。有研究表明，有些病原生物可针对MR逃避宿主的免疫反应。因此，对MR的研究有助于深入了解某些疾病的致病机理，从而开拓新的有效防治方法。

2.2.2 激活信号通路，诱导NO和多种细胞因子的生成。MR与配体的相互作用可以引发细胞内一系列的信号级联放大，导致转录激活，促进或抑制NO和多种细胞因子如IL-1、IL-6、GM-CSF、TNF-a、IL-12、IL-10、IL-1ra、IL-RⅡ等的表达。由于MR的胞质内结构域很短，且不含信号转导基序，所以推测MR参与信号转导，导致目的基因的表达还需要其他受体的参与。已有研究报道证实，IL-8的诱导生成需要TLR-2的参与。

2.3 在抗原呈递和转运中的作用

2.3.1 MR能辅助巨噬细胞吞噬加工糖蛋白，并交给MHC-Ⅱ类分子，具有抗原递呈的作用。还有研究表明，MR在CDbl呈递脂质阿拉伯甘露聚糖（LAM）的过程中也起着重要的作用。最新的研究表明，MR同时还介导抗原的交叉递呈，即外源蛋白内化后通过MHC-Ⅰ类分子递呈给CD8+细胞。该功能对非直接感染APC病毒和非内源性表达肿瘤抗原的免疫应答具有非常重要的作用。

2.3.2 MR还具有转运抗原的作用。在鼠脾脏紧邻B细胞滤泡的边缘区和淋巴结包膜下边缘窦发现了一个嗜金属巨噬细胞亚群，其膜表面无MR，但表达MR的CR结构域的配体。T细胞依赖抗原可诱导这些CR配体阳性巨噬细胞变为树突状细胞，并游走进入B细胞滤泡中，向淋巴细胞呈递抗原。由于CR配体阳性巨噬细胞不表达MR，推测抗原首先与MR阳性巨噬细胞（MR的CTLDs）结合，结合有抗原的可溶性MR（sMR）或MR阳性细胞再通过CR与CR配体阳性巨噬细胞结合。

3 甘露糖受体靶向制剂研究进展

3.1 甘露糖受体靶向多糖免疫增强剂研究

几丁质及其脱乙酰衍生物壳聚糖、多种植物多糖如魔芋葡甘露聚糖、大黄多糖等通过与巨噬细胞MR结合实现其免疫调节功能。建立巨噬细胞MR结合物筛选平台成为开发中草药多糖免疫增强剂的重要手段。

3.2 甘露糖受体靶向疫苗载体与佐剂研究

MR是重要的模式识别受体，主要在巨噬细胞（具有抗原递呈作用）和DC细胞（专职抗原递呈细胞）上表达，不仅具有高效内化配体、递呈/交叉递呈抗原的功能，而且还具有免疫佐剂功能（激活信号通路，诱导多种细胞因子生成）。基于此，有关MR靶向疫苗载体与佐剂的研究不断深入，并显示出良好的应用前景[6-9]。

几丁质及其部分脱乙酰基产物壳聚糖是自然界唯一大量存在（仅次于资源最丰富的纤维素）的阳离子聚合物，具有多种生物学功能，在医药领域具有重要的研究开发价值。几丁质与壳聚糖同时也是MR能够识别的重要病原相关分子模式。大量研究表明，壳聚糖微球与纳米微粒是递送多肽、蛋白质、核酸等新型疫苗的理想载体。几丁质与壳聚糖还具有黏膜黏附性，因而壳聚糖载体特别适用于黏膜免疫，在递送人、畜、禽及鱼类疫苗中都已显示出良好的效果。基于MR对甘露糖末端残基亲和力最高的特点，将壳聚糖微球与微粒进行甘露糖修饰，可以进一步提高MR递送壳聚糖载体的能力，提高抗原递呈效果。脂质体和乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等其他常用载体经甘露糖修饰后，其递送效率也显著增强。

4 鱼类甘露糖受体研究展望

有研究间接证明，鱼类MR在维持内稳态、介导吞噬等方面具有重要作用。鱼类MR基因也已经在基因组测序后预测到，如斑马鱼（XM_682847）、尼罗罗非鱼（XP_003439398.1），或克隆获得了部分序列，如舌齿鲈（CBN82067）、斑点叉尾鮰（DQ399494），但尚未见到系统研究鱼类MR结构与功能的报道。笔者首次克隆到团头鲂（JQ345719）和草鱼（JX391027）甘露糖受体基因部分序列，将进一步对团头鲂和草鱼MR基因全长进行克隆，并开展鱼类MR结构、组织表达以及糖结合特异性与内吞功能的研究。研究结果不仅为开发高效鱼类疫苗载体与佐剂提供理论依据，也为探讨团头鲂甘露糖受体的免疫调节机制等功能奠定基础[10]。

5 参考文献

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[7] 郭振军，刘莉，张维璐，等.大黄、当归多糖对巨噬细胞甘露糖受体作用的研究[J].细胞与分子免疫学杂志，2008，24（5）：514-516.

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[9] 周琳，朱莉，陈莉，等.甘露糖修饰壳聚糖对巨噬细胞摄取纳米粒的影响[J].苏州大学学报：医学版，2011，31（4）：613-617.

[10] 张扬帆，郝龙.巨噬细胞甘露糖受体与呼吸系统疾病研究进展[J].国际呼吸杂志，2011，31（10）：796-798.