分子诊断,切中肿瘤要害
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提到癌症的早期发现，人们首先想到的是抽血化验肿瘤标记物。若各项指标均在正常范围，你就“万事大吉”；若某一项或某几项结果超标，就凄风苦雨，紧张焦虑。
肿瘤标记物检测真能第一时间发现癌魔的迹象吗？当前医学科技发展一日千里，有无更可靠且灵敏的肿瘤检测项目？不仅如此，人们还有这样的疑惑――罹患同一种恶性肿瘤的患者，采用的治疗方案也一样，为什么有的人恢复得很好，有的人却是病情急转直下呢？在常规的检查项目之外，是否有新的检测手段，可以对患者的病情作进一步的分型呢？
案例
肿瘤标记物检测连年正常，癌症却悄然来袭
自从过了知天命之年，老季就对年度体检特别在意。尤其是肿瘤标记物指标，每次拿到体检报告单，首先查阅的就是CEA（癌胚抗原）和AFP两项。听人说CEA是一种“广谱”的肿瘤标记物，灵敏性不是很理想，因此老季在体检套餐外又自费选择了几项肿瘤标记物。一连数年，检查结果都在正常范围内。
然而令老季大感意外的是，最近由于持续性的无痛血尿而去医院就诊，检查结果却是晴天霹雳般的三个字“膀胱癌”。
为什么肿瘤标记物检测连年正常，癌症却悄然来袭呢？
常规肿瘤标记物检测
――更多用于已确诊患者
监控病情变化
提到肿瘤标记物，相信稍有医学常识的人都能报出个七七八八，诸如CEA、AFP、PSA、CA19-9、CA242、CA125、CA15-3等。至于这些复杂的字母和数字组合代表怎样的生理和病理意义，大多数人就不甚了了了。即便在互联网发达的今天，搜索引擎提供的答案也莫衷一是，很多网站都是模棱两可地写着“××指标升高提升可能存在肠癌、胃癌、肝癌等……此外，部分良性肿瘤、炎症性疾病，也可导致××指标的升高……”如果不结合临床表现、影像学检查、细胞学检查等“旁证”，即便是专科医生也难以给出明确的答案。因此，普通人群若是将早期发现癌症的希望都寄托在肿瘤标记物上，并不是科学的态度。
从生物化学角度来看，所谓肿瘤标记物，多为肿瘤细胞（或某些发生非肿瘤性病理改变的细胞）所产生和释放的特殊化学物质，通常为糖类抗炎、酶或激素等。正常人血液（体液）中肿瘤标记物的含量极低，而肿瘤患者（或某些非肿瘤性疾病）相关指标则会出现异常。但是，以上所说的只是一般情况。目前临床常用的肿瘤标记物除了极个别外，其余的无论是灵敏性还是特异性，都够不上临床上所说的“金标准”。
从医学科学角度来评价，常规的肿瘤标记物检测，更多地用于已确诊患者的病情监控。通常情况下，已确诊患者经过手术、放疗、化疗、免疫或内分泌等治疗，病情在一定程度上得到了控制，相关肿瘤标记物可逐渐降低，部分患者甚至恢复正常；一旦肿瘤复发或转移，往往在出现影像学可见的病灶之前，肿瘤标记物会再度上升。而对于普通人群，肿瘤标记物异常并不意味着必定患有肿瘤，肿瘤标记物正常也不代表一定“安全”。
案例
同样年龄同病相怜，同途殊归自己病情每况愈下
风华正茂的小吴是一名医学博士。三年前不幸罹患乳腺癌，手术后接受了全程化疗。没想到数月后发生肺转移，手术切除转移灶后又接着化疗。好不容易熬过了化疗的痛苦历程，没多久又发现全身多处骨转移。而和小吴同病房又同龄的一位病友，手术和化疗后已基本康复，回到了工作岗位。绝望的小吴想放弃治疗，母亲却不愿放弃最后一丝希望，她找到一家分子诊断中心作最后的尝试。中心的专家采用先进技术，从小吴的外周血中分离出一群特殊的细胞，并用一种荧光标记的核酸分子做探针，在这群特殊的细胞中发现HER2基因拷贝数明显增加。小吴的主治医生根据分子诊断的结果，立即采用靶向治疗药物“曲妥珠单抗”进行治疗。奇迹终于发生了，小吴的转移灶逐渐减小，食欲明显增加，病情得到有效控制。
肿瘤分子诊断
――窥见疾病宏观表象下
的细微差别
尽管当今的医学新技术、新疗法层出不穷，但面对面目狰狞的癌魔，很多时候仍是一筹莫展。虽然已有手术、放疗、化疗、免疫、介入、中医药治疗等多种疗法，但还是很难将癌细胞斩草除根。更让众多患者困惑的就是小吴的遭遇――同病相怜的两个人，身体状况也差不多，接受的治疗方案也相同，最终的转归却大相径庭。这又是什么缘故呢？
肿瘤的形成通常都与基因突变有关，各种环境因素的影响，导致正常细胞基因突变的积累，当突变累加到一定程度时，特别是DNA损伤修复基因发生突变时，会大大加快突变的速度并增加其种类，从而导致更加广泛的突变，最终形成肿瘤。
肿瘤组织有两大特点，一是毫无控制地生长；二是四处钻营如附骨之蛆。表面上看起来齐心协力、整齐划一的肿瘤细胞，彼此之间却存在极大的异质性。打一个通俗的比方，每个肿瘤细胞都有其独特的脾气和秉性。同一个体不同组织起源的肿瘤，甚至是同一肿瘤组织内部的不同细胞之间都存在较大的差异，生长的速度、转移的方式、药物的敏感程度、治疗的预后都不尽相同。
肿瘤细胞的转移是一个复杂的机制，其中的关键环节是肿瘤内新生血管形成，以及脱落的肿瘤细胞进入循环系统。研究发现，每克肿瘤组织每天约有一百万个脱落的肿瘤细胞进入血液，但绝大多数循环肿瘤细胞会凋亡、破裂，或无法在其他组织中定植。然而，由于肿瘤内部群体的高度异质性，总有一些群体能够适应漫漫征途中的环境压力，存活下来并在合适的条件下重新穿出血管，在适宜的器官形成肉眼可见的转移。
大量研究表明，循环肿瘤细胞与转移的诊断、治疗效果、肿瘤复发及预后具有密切的关系。原发性乳腺癌发生远处转移的患者，循环肿瘤细胞的计数明显增高；在前列腺癌、肝癌、食管癌等其他不同类型的实体瘤中，检测到循环肿瘤细胞则提示不良预后。
从上文的描述可以看出，宏观上病情类似甚至相同的患者，微观上可以存在巨大的差别。小吴的病情之所以迁延难愈，正是因为外周循环血中有一支“肿瘤别动队”。
正常情况下，人体外周血中并没有或仅有极少量的上皮细胞，分子诊断专家采用精确识别上皮细胞的方法捕获了小吴外周血中的转移肿瘤细胞，并进行了基因信息的分析，发现了HER2拷贝数的增加，为分子靶向治疗提供了准确依据。
如今，分子诊断技术迅猛发展，在临床上得到广泛应用，与传统检验技术基于疾病表型的方法根本不同，分子诊断直接专注于基因层面，即病因学的检测。
尽管肿瘤有七十二般变换，有上天入地的本领，分子诊断技术就像如来佛祖的慧眼一般，让肿瘤无处遁形。最终在靶向药物的精确打击下灰飞烟灭。
孙奋勇 主任医师
上海市同济大学附属第十人民医院检验科主任、教授、博导。
主要从事疾病的分子诊断技术，包括肿瘤分子标记物的大规模高通量筛选鉴定研究，采用分子生物学前沿技术DNA大规模并行测序与蛋白组学方法，寻找包括单核苷酸多态性、点突变、基因插入与缺失、微卫星多态性、基因异常表达等分子标记；各种单基因或多基因遗传学性疾病的诊断、分析，功能基因突变位点的筛查。