骨钙素与骨质疏松
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王 兮 综述 郑明慈 审校
摘要：骨钙素（osteocalcin，OC）是含量最丰富的骨非胶原蛋白，由成骨细胞分泌，其功能尚未完全明了。OC水平与成骨细胞活性成正相关,可以反映骨形成与骨转化的情况，在各型骨质疏松症中都有特异性的改变，比其他生化指标敏感、特异性高，常用来指导骨质疏松症治疗及疗效观察。
关键词：骨钙素;骨质疏松；成骨细胞
中图分类号： R681 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2007)06-1430-02
OC是由成骨细胞合成分泌的一种特异性非胶原蛋白。血清中OC水平变化，直接反映成骨细胞活性,是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物，作为骨转换标志物逐渐被临床运用。骨质疏松症(osteoperosis，OP)是一种全身性骨骼疾病，易发生于老年人。低骨量、骨组织微细结构退变、被破坏是其特征。OC作为骨代谢的标志物之一较易测量，可用于骨质疏松及其他骨病的诊断及药效的监测。
1 骨钙素的理化特性及生物学特征
1.1 骨钙素的理化特征
骨钙素（OC）又称骨г-羟基骨蛋白（BGP）或骨依赖维生素K蛋白[1],是由成骨细胞及肥大细胞合成分泌的一种小分子蛋白，含49个氨基酸残基，分子量5.8ku。其等电点为pH=4．0,荷负电时pH=8.9的强酸性蛋白质。由于它的负电荷密度和小体积,在20%和10%的聚丙烯酰胺凝胶中,pH=8.9时可做电泳分析,比移值分别为0.57和1.0[2]。OC的分子结构特征包括：①其17，21，24位有3个羧化的谷氨酸残基，为Ca2+结合氨基酸。②Gla螺旋：为Ca依赖的紧密α螺旋结构，这种构象使Gla突向同一方向排列，以促进其与羟基磷灰石的结合。③羟基末端折叠：潜在的与细胞受体和细胞外蛋白相互作用的位点。OC是在骨中含量最丰富的胶原蛋白，约占骨非胶原蛋白的15%～20%，占骨总蛋白的1%～2%[3]。
1.2 骨钙素的生理功能
OC的生理功能迄今尚未完全明了，但其化学结构可以提示其与羟基磷灰石具有相互作用。早期研究认为其主要生理功能是维持骨的正常矿化速率,抑制异常的羟磷灰石结晶的形成,抑制生长软骨的矿化速率[4]。体外研究显示OC为成熟骨细胞的标志物，当骨组织矿化和成骨细胞分化增加时，OC也随之特异增加[1]。抑制前矿化新羟磷灰石结晶的形成和血清钙离子和磷酸盐向骨的流动是骨钙素保持正常矿化作用的机理[5]。
近期研究发现破骨细胞的趋化与分化也受到骨钙素的影响, 骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体有化学诱导作用，可能具有调节骨吸收的作用[1]。实验表明人成骨细胞确实表达骨钙素受体,属于G蛋白耦连受体超家族成员,通过与成骨性谱系细胞的骨钙素受体结合而抑制成骨细胞的活性[6]。以上两点说明OC不仅调节成骨过程，而且可以诱导破骨细胞活性，所以OC的生理功能尚待进一步明确。
1.3 骨钙素的表达调节因素
OC的表达受到体内激素、维生素和细胞因子等的调控[1]。多种激素可调节OC的表达，如维生素D、维生素A、维生素C、甲状旁腺激素（PTH）、生长激素等可通过不同途径促进OC mRNA的表达。而糖皮质激素则可以下调OC的表达 。值得一提的是维生素K对OC的调节，OC是维生素K依赖性羧化蛋白，当机体维生素K摄入不足的时候循环中将出现羧化不全的OC（ucOC）。有流行病学调查表明当维生素K摄入量低时，妇女髋部骨折危险性增高，血ucOC浓度升高，而补充维生素K可以降低循环中的ucOC，髋部骨折的危险性也降低[7]。这项发现可用于指导骨质疏松的诊断和治疗。
2 骨钙素与骨质疏松
骨质疏松症(osteoperosis, OP)的特点为骨脆性增加,骨强度降低, 易于发生骨折, 矿物质与骨基质等比例减少[8]，是我国老年人的常见疾病。内分泌因素、营养因素、骨细胞调节因子及药物影响等因素均可导致发病。OC可以反映骨形成与骨转化的情况，故对骨质疏松症的临床诊断及选择治疗也具有十分重要的意义[9]。
骨质疏松症分为原发型，继发型和特发型三型：
原发性骨质疏松症, 占90%，又分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型：绝经后妇女由于雌激素明显下降, 故骨形成虽快, 但破骨更快, 属高转换型; Ⅱ型: 老年人骨量丢失缓慢, 属低转换型。绝经后妇女约历时5～10年, 随着增龄也进入老年性骨质疏松症。
继发性骨质疏松症占9%～10%，是因疾病、药物或其他原因引起的骨质疏松症，如柯兴综合征、糖尿病、减退、甲状腺功能亢进、肾性骨病、长期应用肾上腺皮质激素、肝素、抗癫痫药物及酒精中毒、风湿病、类风湿病、太空失重状态等。
特发性骨质疏松症少见，多有遗传史。
2.1 骨钙素与原发型骨质疏松
蔡桂英等[10]在其实验中证实在儿童及青少年时期血清骨钙素（S-BGP）水平较高，表明该阶段骨骼正处于生长发育期。其骨转换率，特别是骨形成率明显高于成人，自20岁以后S-BGP水平明显下降。随后逐渐趋于稳定，表明该阶段骨吸收与骨形成渐趋缓慢，并形成动态平衡，随年龄增长，40岁以后S-BGP水平略有上升，特别是女性因雌激素水平急剧下降，刺激破骨细胞活性，骨转换率增加，在绝经后十年更是如此。60岁后S-BGP水平又渐趋下降，该阶段骨吸收基本保持一定水平，而骨形成下降，男性明显的骨量丢失出现在65岁以后绝经后妇女血清E水平下降，E与BMD呈正相关， 说明雌激素缺乏是绝经后骨质丢失的重要原因。绝经后妇女血清AKP，BGP水平升高，FCa／Cr比值亦升高，BGP与AKP、FCa／Cr比值呈正相关，BMD随YSM增加而下降，以绝经早期为显著[11]。雌激素与雄激素在骨代谢中起重要作用，正常人性激素作用于骨组织使骨组织的合成与分解处于动态平衡，老年人成骨和破骨反应均有降低。 老年人S-BGP水平较低，而老年性骨质疏松患者S-BGP较正常老年人高[12]，说明老年性骨质疏松患者在骨质吸收的同时亦有骨质的合成，S-BPG的升高是成骨细胞对骨质吸收的代偿反应。
2.2 骨钙素与继发性骨质疏松
Graves’病患者骨代谢紊乱，在过量甲状腺激素的作用下,成骨细胞与破骨细胞的活性和数量发生变化[13]。甲状腺素可直接刺激破骨细胞增强对骨的吸收，使骨的破坏大于骨的重建表现为骨质疏松[14]。有实验证明Graves’病患者血清BGP与T3，T4，FT3，FT4 呈正相关[13]。糖尿病骨质疏松是一种常见病，但是由于病情发展缓慢往往未能引起临床足够重视，有的直至发生骨折方才得到关注[15]。胰岛素受体存在于成骨细胞，胰岛素作用于此受体可以促进PTH、1.25-(OH)2D3、胰岛素样生长因子2对成骨细胞的作用使其活性增加。糖尿病患者由于胰岛素绝对或相对减少，所以成骨细胞活性降低，血清BPG下降[16]。肾性骨病是慢性肾衰常见的并发症．慢性肾衰者肾实质破坏、肾的1.25-(OH)2-D3的生成减少，致使钙磷代谢异常，发生高血磷、低血钙和继发性甲状旁腺机能亢进，PTH水平增高可刺激破骨细胞与成骨细胞的产生、分化和成熟，使两者活性增强．从而造成骨的高转换性损害。慢性肾衰患者的S-BGP较正常人升高[10]。
3 骨钙素的检测及临床意义
综上所述，骨钙素作为成骨细胞生成并分泌的特异性蛋白，一方面能反映成骨细胞的活性，但在更大程度上反映的是骨转换[17]。碱性磷酸酶(ALP)曾经作为骨形成重要指标,但由于血清ALP是多种同工酶的总和,易受骨外因素影响,反映骨特异性低,而血清OC更能精确反映骨形成过程[18]。各型骨质疏松患者成骨细胞与破骨细胞之间的平衡被打破，血清OC均有特异性改变。因此在骨质疏松的诊断与治疗监测中,血清OC的测定有着更大的灵敏性、特异性和实用性。
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(收稿日期： 2007-06-15)