从氧化低密度脂蛋白论动脉粥样硬化与类风湿关节炎的异病同证
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摘 要：动脉粥样硬化（AS）按其临床表现属于中医“瘀血”、“痰浊”的范畴，类风湿关节炎（RA）属中医学“痹证”范畴，二者中西医临床诊断虽均为不同的疾病，但从中医发病机制来看，均与“因瘀致痰，日久痰瘀互结”密切相关，因此我们认为二者虽为“异病”，但同有“瘀血痰浊”之证。AS与免疫炎症反应密切相关，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、ox-LDL抗体及低密度脂蛋白免疫复合物 （LDL-IC） 在AS的发病中起重要作用。AS的快速发展致RA心血管事件高发生率。RA患者尤其是合并有心血管疾病的患者，其血脂和脂蛋白表现出致As性，有血浆Ox-LDL水平升高；血MDA-LDL、LDL-IC水平明显增加；LDL抗氧化能力下降。“氧化低密度脂蛋白”可以作为AS与RA“异病同证”的现代医学的研究指标之一，对与其相关的指标如ox-LDL、ox-LDL抗体及LDL-IC等进行密切的监测和药物干预，将有助于更好的全面的评估和治疗RA。
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1673-7717（2011）04-0908-03
Atherosclerosis and Rheumatoid Arthritis are “Different Diseases
Tongzheng” to Follow Oxidized Low Density Lipoprotein
YAO Ru-Bing， CAI Hui
（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing General
Hospital of Nanjing Military Command,PLA,Nanjing 210002,Jiangsu，China）
Abstract:Atherosclerosis （AS）belongs to “stagnant blood”or“phlegm” according to clinical manifestation, and rheumatoid arthritis （RA）belongs to “arthralgia zheng”. They are “Different Diseases” according to diagnosis of traditional chinese medicine and west medicine. According to pathogenesis of traditional chinese medicine, they are relevant to“stagnant blood cause phlegm，stagnant blood and phlegm interties gradually”, and they have “Tongzheng” such as “stagnant blood and phlegm interties ”. AS is close relevant to immune inflammatory reaction. Oxidized low density lipoprotein（ox-LDL），ox-LDL antibody and low density lipoprotein- immune complexes（LDL-IC） all play important roles in AS. More and more cadiovascular events of RA are relevant to AS rapid expansion. Lipids profile of RA are causing AS above all combined cadiovascular diseases, such as high levels Ox-LDL , MDA-LDL and LDL-IC , and LDL is more susceptible to oxidative. Ox-LDL could be as one of "Different Diseases Tongzheng" index about AS and RA. To monitor ox-LDL , ox-LDL antibody and LDL-IC are helpful to better evaluate and treat RA.
Key words:atherosclerosis；rheumatoid arthritis；oxidized low density lipoprotein
动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）是众多心脑血管疾病共同的病理基础。据报道，在 AS特征病变出现之前，人类从很小的年龄开始动脉就会出现弥散性内膜增厚， AS的发生发展包括脂质入侵、血小板活化、血栓形成、 内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌细胞（VS MC）激活、 选择性基质代谢及血管重建等。中医古典医籍中没有动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）之名，按其临床表现属于中医“瘀血”、“痰浊”的范畴，“血瘀”、“痰凝”是其主要病理改变。张仲景在《金匮要略・惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六》中就“瘀血”言“血不利则为水”，水聚则成痰，奠定了本病痰瘀致病的理论基础。血脉中之瘀可致痰，引发本病，后世其他医家也有相关进一步论述，《诸病源候论・诸痰候》中说：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也”，《血证论・咳嗽》中云：“须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血则痰水自消”。血中之痰浊是痰与血的混合物，是造成痰瘀互结的初始阶段，阐明了瘀血化痰的病理过程。这种病理状态持续发展下去，痰借血体，血借痰凝，痰瘀互结，着于血脉，日久胶结不解，凝之愈坚，这种痰浊瘀血相凝之结块即是 AS斑块【sup】［1］【/sup】。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节滑膜炎为特征、慢性多发性关节炎为主要临床表现的一种全身性自身免疫性疾病，是最常见的炎性关节炎。属中医学“痹证”范畴，与“历节风”、“顽痹”、“骨痹”等相似，以肢体关节、肌肉筋骨等病变为主。《素问・痹论》曰:“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也。”《类证治裁》中提到： “诸痹……皆由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内侵，正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝滞，久而成痹。”《杂病源流犀烛・诸痹源流》注曰:“痹者，闭也，三气杂至，壅闭经络，血气不行，不能随时祛散，故久而为痹。”可见，痹证发病与素体虚弱、正气不足、腠理空疏、卫外不固，且外感风、寒、湿、热之邪，致经络阻隔，气血凝滞，血行不畅密切相关。王清任《医林改错》云:“血受热则煎熬成块。”热邪可致瘀，血瘀形成后又可与热邪互结而成瘀热，如瘀热阻络每致关节红肿剧痛。湿为阴邪，其性黏滞，伤气滞气，日久生痰，痰阻经络，使气血运行不畅而致痰湿兼血瘀。痰瘀互结，阻痹经络，导致疾病反复发作，缠绵难愈。久病多虚，久病多瘀，病邪深入五脏六腑，则导致脏腑之痹。此时，脏腑虚损于内，风、寒、湿、热、瘀血、痰浊胶凝于经隧，痼结根深，难以驱除。如《素问・痹论》所云:“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。”综上所述，血瘀及痰浊作为RA主要的病理机制贯穿于疾病的始终。
1 AS与ox- LDL及LDL-IC的相关研究
关于 AS发病机制有许多不同的学说，如脂质渗入学说、巨噬细胞受体缺失学说、致平滑肌突变学说、损伤应答学说、炎性反应学说、血流动力学说及免疫学说等，任何一种学说均不能完全解释 AS的发生发展。现已有很多证据表明 AS与免疫炎症反应密切相关，在AS病变部位发现许多免疫细胞，其有相关抗原表达并分泌许多细胞因子。因此，目前研究多认为AS形成是一种自身免疫过程，它是多因素导致的慢性免疫炎症反应的结果。
修饰LDL 经清道夫受体途径不受调控地被摄入，引起细胞内胆固醇酯的堆积，作为 As 的致病因子已被广泛接受。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）是一种近年研究已确认的与AS相关的重要抗原，ox-LDL可以经巨噬细胞表面的清道夫受体2A、以及其他清道夫受体，诸如CD36、SR-B1、LOX -1、SR-PSOX等途径内在化，降解的ox -LDL片段同主要组织相容性抗原结合，递呈给邻近的 T细胞，导致 T细胞活化，发生细胞因子分泌、细胞毒性作用、抗体产生等一系列的特异性免疫反应。从人新鲜 As斑块中分离的 T细胞，经克隆培养，发现可识别ox-LDL（克隆的 CD4+T细胞中 1/ 4可识别ox-LDL） 。在人类，ox- LDL能诱导外周 T细胞激活，斑块的进展能被免疫ox- LDL或者诱导对ox- LDL耐受所抑制,这些均提示 ox-LDL是一种相当重要的斑块相关抗原。
LDL氧化或化学修饰后具有一定的免疫原性，可诱导机体产生自身抗体。研究显示，在 AS病人和实验小鼠中能检测到抗 ox-LDL抗体，而且出现在斑块病变部位，表明 ox-LDL 自身免疫参与 As的形成。动物试验显示，ox -LDL 自身抗体效价与As的程度高度相关。同样在人群调查中也有文献报道自身抗体的效价是 As诊断或预测的有益指标。 对芬兰人群中颈As患者为期 2 年多的跟踪研究发现，自身抗体的滴度是对 As发展程度的一个良好预测指标。Inoue等报道，血清ox -LDL自身抗体滴度不仅能预测冠心病的发生，同时可作为监测 As斑块不稳定的指标【sup】［2］【/sup】。研究证实，自身抗体的高效价同冠心病、心肌梗死、糖尿病、外周血管疾病、高血压和前惊厥等相关。
人类外周 T细胞也可被ox-LDL 激活。As斑块处的免疫球蛋白可以识别ox- LDL，可见细胞免疫和体液免疫在 As发生和发展中并存。最近的研究表明，采用ox- LDL免疫具有抗As作用，可能与依赖 T细胞的、高效价的抗体产生有关，高效价的抗体可经过 Fc和 C3受体途径增大LDL 的清除，也为将来As的免疫治疗提供了新的策略。
天然 LDL、 Ox-LDL或化学修饰的 LDL包括糖化 LDL、 乙酰化 LDL、丙二醛修饰LDL可以与其相应的自身抗体结合形成低密度脂蛋白循环免疫复合物（low density lipoprotein- immune complexes ，LDL-IC）。己发现人血浆存在 LDL-IC，并且血浆 LDL-IC水平与 As性心脑血管疾病有关。体外实验发现，LDL-IC比相应的 LDL具有更强的致 As性。而 LDL氧化修饰与否、修饰类型、修饰程度、颗粒大小、载脂蛋白 B含量的高低以及 LDL脂肪酸的组成和结构等均直接影响 LDL-IC致 As作用。研究显示，细胞与LDL-IC孵育显著干扰脂蛋白和胆固醇代谢。将人成纤维细胞与LDL-IC直接孵育，可导致细胞内游离胆固醇的过量生成；单核巨噬细胞与含LDL的免疫复合物（异种抗LDL 抗体-人类LDL）亦可导致巨噬细胞内大量的胆固醇酯堆积，呈典型的泡沫细胞形态；将不溶性LDL-IC或可溶性免疫复合物吸附到自身或异种红细胞上递呈给巨噬细胞，可诱导人单核巨噬细胞内胆固醇酯的堆积。不溶性LDL-IC或可溶性免疫复合物均可在体内形成。内皮下修饰LDL 堆积可诱导抗体和LDL-IC形成，这类LDL-IC以大颗粒的形式存在，类似于体外制备的不溶性免疫复合物。体循环中的可溶性LDL-IC可能是在抗原过量的情况下形成，易经 C3b受体及其他非特异性作用吸附到红细胞上。红细胞吸附的免疫复合物诱导巨噬细胞变成泡沫细胞所需的LDL-IC浓度相当小，易于传递给表达高亲合力 Fcγ受体的吞噬细胞，且不破坏红细胞。红细胞吸附的免疫复合物与固定的单核细胞间的相互作用，在促进As损伤的进展中起重要作用。目前临床上主要采用 ELISA方法检测血清中 LDL-IC含量，一般以羊抗人或兔抗人 IgG为抗体。研究显示，冠心病患者血清 LDL-IC水平高于正常对照组，随着病情的加重，LDL-I C水平成逐渐增加的趋势。
2 RA与ox- LDL及LDL-IC的相关研究
RA患者的平均寿命明显缩短，比普通人群病死率增高近70%，而心血管疾病是RA患者的首要死亡原因，约占RA死因的50%，RA被认为是一个独立的预测心血管病的危险因素【sup】［3-4］【/sup】。研究发现RA患者中发生动脉粥样硬化（atherosclerotic，As）远比普通人群常见，大多数患者在病程早期无临床症状，但冠状动脉已发生明显病变且危及生命，认为RA心血管事件的高发生率是其动脉硬化的快速发展所致。RA与As的关系近年来引起极大关注，成为该领域新的研究热点。其中，异常脂质谱是RA患者发生As的重要危险因素之一。多数研究显示，高脂血症由高水平胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）引起。最近CETP转基因鼠研究显示，血浆脂蛋白水平升高是CETP表达的结果。血浆CETP含量增加，CE从HDL向VLDL，LDL的净转运增加，向HDL的转运降低，从而导致LDL-C升高，同时使胆固醇逆向转运过程受阻，成为As形成和发展的重要原因。多数学者的研究发现，以脂质紊乱为主要表征的心血管疾病等患者血清CETP水平异常【sup】［5-6］【/sup】。研究显示，RA患者血清CETP浓度显著高于健康人，TC、TG、LDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平均显著升高，其血脂和脂蛋白谱表现出致As性【sup】［7］【/sup】。
对RA患者的脂质水平进行检测，分析RA患者的Ox-LDL和循环免疫复合物的水平，研究其氧化易感性及抗氧化能力，有利于探讨其冠心病高发生率的机制。研究发现RA患者血浆Ox-LDL水平较对照组明显增加，分析可能与RA患者体内存在高比例的促炎症反应性HDL，抗脂蛋白氧化能力受损；机体处于急性期反应时，与HDL相连的、具抗LDL氧化功能的对氧磷酶活性、转铁蛋白水平均降低；而具促进LDL氧化功能的血浆铜蓝蛋白水平升高，共同加速了RA患者体内脂蛋白的氧化修饰【sup】［8］【/sup】。研究显示，RA患者血MDA-LDL、LDL-IC水平较对照组均明显增加，且RA合并心血管疾病患者的血浆MDA-LDL水平较单纯RA患者亦明显升高，MDA-LDL、LDL-IC与炎症活动相关，炎症导致RA患者脂蛋白高氧化状态。对RA 患者 LDL 氧化易感性、ox-LDL 水平及其相互关系分析表明，RA 患者LDL 氧化延滞时间缩短，氧化速率增加，总氧化值亦显著升高，RA 患者 LDL 抗氧化能力下降；且LDL 氧化的延滞时间同ox-LDL 水平密切相关【sup】［9］【/sup】。临床常采用改善病情的抗风湿药对 RA 患者进行治疗，导致 RA 患者尤其是活动型 RA 表现出非致 As 性的脂蛋白表型【sup】［10］【/sup】。
炎症反应在 RA 患者 As 发生中起重要作用，炎症反应加速体内脂蛋白氧化，致As的脂质也可能增加了人体对炎症或炎症性疾病的易感性。可见，炎症反应以及本身固有的脂蛋白抗氧化能力下降，共同导致 RA 患者体内脂蛋白的高氧化状态，促进了 As的发生发展。
AS与RA作为西医诊断的两种不同的疾病，在中医的病名诊断也是不同的，AS按其临床表现属于中医“瘀血”、“痰浊”的范畴，RA属中医学“痹证”范畴，日久可发展至“脏腑痹”。二者中西医临床诊断虽均为不同的疾病，但从中医发病机制来看，均与“因瘀致痰，日久痰瘀互结”密切相关，因此我们认为二者虽为“异病”，但同有“瘀血痰浊”之证。AS现代医学相关的研究发现，AS与免疫炎症反应密切相关，如前所述，ox- LDL、ox-LDL抗体及LDL-IC在AS的发病中起重要作用。RA作为以关节滑膜炎为特征的一种全身性自身免疫性疾病，心血管疾病是其首要死亡原因，研究认为动脉硬化的快速发展致RA心血管事件高发生率。深入研究发现RA患者尤其是合并有心血管疾病的患者，其血脂和脂蛋白谱表现出致As性，有血浆Ox-LDL水平升高；血MDA-LDL、LDL-IC水平明显增加；LDL 抗氧化能力下降。进一步研究提示RA的炎症反应以及本身固有的脂蛋白抗氧化能力下降，共同导致 RA 患者体内脂蛋白的高氧化状态，促进了 As的发生发展。采用改善病情的抗风湿药治疗后，可使 RA 患者脂质谱向非致 As 性的脂蛋白表型转变。
综上所述，我们认为，“氧化低密度脂蛋白”可以作为AS与RA“异病同证”的现代医学的研究指标之一，对与其相关的指标如ox-LDL、ox-LDL抗体及LDL-IC等进行密切的监测和药物干预，将有助于更好的全面的评估和治疗RA。
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