光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成

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[摘要] 目的：研究光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成工艺。方法：本文以L-或D-脯氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇。以无水乙醇为重结晶溶剂，纯化格氏反应的生成物N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯甲醇，使其纯度在98%以上。结果：本法总收率为70%。结论：本路线避免硫酸成盐和游离释放两步操作，简便易行，适合放大合成。

[关键词] α,α-二苯基-2-吡咯甲醇；不对称合成

[中图分类号] R914[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）01（a）-020－０2

Synthesis of optically pure α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol

QIAO Ying1, LIAN Ying2, MU Shan-xue3

(1.General Hospital of Fushun Mining Group, Fushun113008, China; 2. Shenyang Yi Lian Xin Hai Pharmaceulical Co. Ltd., Shenyang110018, China; 3. College of Higher Educational Technology, Shenyang Pharmcceutical University, Shenyang110016, China)

[Abstract] Objective: To study the synthesis of optically pureα, α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol. Methods: The optically pureα, α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol was prepared from L-proline or D-proline via benzyl-protection, Grignard reaction and debenzylation. N-benzyl-α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol obtained in the second step was crystallized from ethanol in more than 98% purity. Results: The total yield reached up to around 70%. Conclusion: Without using any chromatographical separation, this concise route is suitable for bulk synthesis.

[Key words] α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol; Asymmetric synthesis

光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇作为手性催化剂或配体，已广泛用于不对称合成：合成C2-对称性双-β-氨基醇配体以催化二烷基锌和醛的选择性加成反应[1]；催化手性二烯-Fe(CO)3复合物的不对称合成[2]；作为手性催化剂的重要配体，参与酮的不对称还原[3]。此外，还可催化不对称Diels-Alder反应[4]、碳氮双键的还原[5]等。基于其在不对称合成中的应用，而国内少有原料供应，本文以L-或D-脯氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇，总收率为70%。

1仪器与试剂

1.1仪器

熔点仪KMD-300；PERKIN-ELMER 241MC旋光仪；Bruker ARX-300核磁共振仪。

1.2试剂

L-脯氨酸（国药集团化学试剂有限公司，20060118）；氯苄（国药集团化学试剂有限公司，20060522）；溴苯（北京化学试剂公司，20050705）；Pd/C（陕西开达化工有限公司，20061225）；其他试剂均为分析纯或化学纯。

2方法与结果

α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成路线如图1所示。

图1 α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成路线

Fig.1 Synthetic route of α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol

2.1 N-苄基-L-脯氨酸苄酯的制备

搅拌下，依次将L-脯氨酸11.51 g(0.1 mol)、DMF 100 ml、碳酸钾34.55 g(0.25 mol)和氯苄28.75 ml(0.25 mol)加入到250 ml的反应瓶中，100℃反应4 h。冷却，抽滤，少量DMF洗涤。合并滤液，减压蒸除DMF。冷至室温，搅拌下加入冷水100 ml，二氯甲烷200 ml分3次萃取。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，直接用于下一步反应。

2.2 N-苄基-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的制备

氩气保护、冰水冷却下，将溴苯41.87 ml(0.4 mol)的THF 100 ml溶液慢速滴入至新处理好的镁屑9.91 g(0.41 mol)、少量碘与无水THF 50 ml的混合物中，边加边搅拌，控制滴速，保持微沸。滴毕，回流至镁屑消失为止，约需6 h。冷至室温，慢速滴加上述油状物的THF 100 ml溶液，加毕，70℃继续搅拌反应3 h。蒸除THF，冰水冷却下，向残余物中加入水100 ml，以3%硫酸调pH 8~9，二氯甲烷200 ml分３次萃取。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得黄色油状物。以无水乙醇80 ml重结晶、减压干燥得24.69 g颗粒状白色晶体，mp 112~114℃，收率为72.2%。

2.3 S-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成

70℃时，将N-苄基-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇34.3 g(0.1 mol)、10% Pd/C(含水50%)1.06 g(0.5 mol%)和95%乙醇300 ml的混和物常压催化氢化至不再吸氢为止。过滤除去Pd/C，减压浓缩至干，冷却后逐渐固化、干燥，得白色固体25.2 g，收率为99.5%。若需进一步纯化，可用正己烷重结晶，回收率为93%。mp 74～76℃，文献[6]mp 74℃；[α]20D=-60.3°(Ｃ3，CH3OH)，文献[7][α]24D=-58.8°(C3，CH3OH)，文献[6][α]20D=-68°(C3，CH3OH)；1H-NMR(CDCl3):1.50~1.72(m，5H)，2.94(m，2H)，4.20(t，1H)，7.09~7.53(m，10H)。

以D-脯氨酸为原料，采用同样操作，本文也成功合成了R-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇，mp 74～76℃；[α]20D=61.3°(C3， CH3OH)。

3讨论

光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇作为重要的手性配体，具有极其广泛的应用和巨大的市场需求，本文以L-或D-脯氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和催化脱苄基3步反应获得光学纯S-或R-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇，总收率约70%。以无水乙醇重结晶格氏反应所生成的中间体，使之纯度达98%以上，该中间体氢化脱去苄基，几乎定量生成α，α-二苯基-2-吡咯甲醇，这样避免了硫酸成盐和游离释放两步操作。本方法简便易行，成本低廉，适合工业化放大合成。

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[参考文献]

[1]Qianyong Xu, Hui Wang, Xinfu Pan, et al. Synthesis of C2-symmetrical bis-β-amino alcohols and their application in the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes[J]. Tetrahedron Lett,2001,42(35):6171-6173.

[2]Yoshiji Takemoto, Yasutaka Baba, Asami Honda, et al. Asymmetric synthesis of (diene)Fe(CO)3 complexes by a catalytic enantioselective alkylation using dialkylzincs[J]. Tetrahedron,1998,54(51):15567-15580.

[3]E. J. Corey, Raman K. Bakshi, Saizo Shibata, et al. A stable and easily prepared catalyst for the enantioselective reduction of ketones. Applications to Multistep Syntheses[J]. J Am Chem Soc,1987,109(25):7925-7926.

[4]L Deloux, M Srebnik. Asymmetric borane-catalyzed reactions[J]. Chem Rev,1993,93(2):763-784.

[5]E J Corey, T Shibata, T W Lee. Asymmetric diels-alder reactions catalyzed by a triflic acid activated chiral oxazaborolidine[J]. J Am Chem Soc,2002,124(15):3808-3809.

[6]E J Corey, S Shibata, R K Bakshi. An efficient and catalytically enantioselective route to (S)-(-)-phenyloxirane[J]. J Org Chem,1988,53(12):2861-2863.

[7]J. V. Bhaskar Kanth, Mariappan Periasamy. Convenient method for the synthesis of chiral α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol[J]. Tetrahedron,1993,49(23):5127-5132.

（收稿日期：2008-08-02）

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