1H-MRS在脑胶质瘤诊断及临床中应用的研究
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摘要：1h-mrs（氢质子磁共振波谱）是一种无损伤性研究人体正常或病理组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法，其特异性较强，在脑肿瘤，尤其是脑胶质瘤中的应用越来越广泛。现就1H-MRS的技术原理及其在胶质瘤的诊断、分级、评估预后及疗效观察等方面的应用进行综述，归纳出1H-MRS在胶质瘤中的应用价值。
关键词：磁共振波谱成像；脑胶质瘤；诊断价值；临床应用
1H-MRS in Diagnosing and Evaluating Clinical Prognosis in Patient with Cerebral Glioma
WANG Yan-ju1,WANG Zheng-huan1,LIU San-chun2,SHAN Lian-qiang2
(1.Bengbu Medical College,Bengbu 233030,Anhui,China;2.The Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233030,Anhui,China)
Abstract：Proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)is a non-invasive study of human normal or pathological tissue metabolism, biochemical changes and compounds quantitative analysis method, and its specificity is strong, especially in glioma brain tumors is widely applied .And provide useful image information for evaluating biologic classification of glioma and regulating reasonable treatment principles. Hereby 1H-MRS technology and its application in diagnosis, glioma grading, prognostic and therapeutic and other applications were reviewed , summarized 1H-MRS in glioma application value.
Key words：Proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS);Cerebral glioma;Diagnostic value;Clinical application
磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是随着磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)发展起来的一种研究活体组织代谢与生化指标的无创性技术。脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，手术仍是目前临床首要治疗措施，在保存脑功能的前提下，最大范围切除肿瘤一直是神经外科的基本原则。在胶质瘤周围存在一个肿瘤浸润区域，这一区域术前很难被评估，术中不易被彻底切除，术后容易复发[1]。由于代谢异常通常早于形态结构的变化，MRS可以检测到CMRI不能显示的异常，MRS不能替代CMRI，但可以提供很有价值的补充信息[2]。随着技术的不断进步和在中枢神经系统的广泛应用，氢质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)在脑胶质瘤的术前诊断、分级和判断肿瘤侵袭性方面发挥着重要作用，可以弥补常规CT、MRI的不足。
1技术原理
MRS是一种利用磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及化合物分析的方法，也是目前惟一无创性活体研究机体生理或病理代谢变化的技术。被称为"无创活检"[3]。同一原子核在不同分子中，由于原子核周围电子云的结构、分布和运动状态不同，对原子核产生不同的屏蔽作用，使得原子核所受的磁场强度小于外加磁场，从而导致在同一均匀磁场中不同化合物中的同一原子核都会以略有差别的频率发生共振，产生不同的磁共振波峰。因此不同化合物可依据其在磁共振波谱上共振峰位置的不同加以区别。共振峰的面积与共振核的数目成正比，反映化合物的浓度，可用于定量分析。
目前可以用在医学领域波谱研究的原子核有31P、1H、23Na、13C、19F、7Li 等，由于氢原子核占人体总原子核数的2/3左右，且较其它原子在有机物结构中具有高自然丰度和核磁感性，是人体磁共振信号的主要来源，故氢质子最多应用于磁共振波谱研究中。
在1H-MRS检查中有效匀场是获得高分辨力波谱的必要条件，其精确度比CMRI的要求更高[4]。定域性匀场是借助多组梯度匀场线圈，调整其电流大小，改变磁场的空间分布，使兴趣区磁场尽可能均匀。磁场的均匀性用水峰的最大半高宽(full width at half maximum,FWHM）表示，应小于0.1，FWHM 越小，包括水峰在内的共振峰越窄， 其分辨力越高，中心频率的准确性也会随之增加，后二者还共同影响水的抑制效果。若匀场效果差，磁场欠均匀，则波谱的信噪比降低，波峰增宽，甚至中心频率移位。磁场均匀性的好坏关系到1H-MRS的结果。
另外，1H-MRS检查中有两个关键问题：①定位技术，②水抑制技术。定位方法有很多，包括表面线圈定位法(surface_coil localization)、深部分辨表面线圈定位法(depth_resolved surface_coil spectroscopy localization)、单体素定位法(single voxel localization)、波谱成像定位法(spectroscopic imaging localization) 以及单体素多体素混合定位法( SV_SI)。其中临床常用的是单体素定位法和多体素定位法，单体素定位法可用点分辨选择波谱(point_resolved selective spectrosocpy,PRESS)或激励回波脉冲序列(stimulated_echo acquisition_mode, STEAM)。二者各有优缺点，PRESS 技术对运动不敏感，信噪比高，但是其回波时间长，难以检出短TE物质；STEAM 技术虽然缩短了回波时间，但其对运动敏感，信噪比较低。临床最常用的水抑制方法是化学位移选择饱和法(chemical shift_selecting satruation,CHESS)[5]，即利用代谢物与水的共振频率不同，在激发代谢物信号之前先用一个脉冲选择性地饱和水信号。
2各代谢峰的测定及意义
1H-MRS能检测到的目前常用代谢峰包括N-乙酰基天门冬氨酸(N_acetylaspartate, NAA)峰、肌酸(creatine,Cr)峰、胆碱(choline,Cho)峰、乳酸(lactate, Lac)峰、脂质(lipids, Lip) 峰等。NAA 峰位于2.02 ppm 处，主要存在于神经元及其轴索，被视为神经元的标志物，其含量多少可反映神经元的功能状况，NAA 含量降低，反映神经元丢失、减少或神经元存在能量代谢障碍，胶质瘤可引起NAA浓度的下降；Cho峰位于3.20 ppm 处，包括磷酸甘油胆碱、磷酸胆碱和胆碱，反映了脑内总的胆碱量，其与细胞膜磷脂分解和合成有关，参与细胞膜的构成，被认为是膜转归或细胞密度增加的标志，Cho峰增高提示细胞分裂增殖活跃，以及细胞膜代谢异常增高，在胶质瘤中由于细胞增殖造成细胞膜转换的增加，其胆碱峰升高；Cr 共振峰见于3.0 和3.194 ppm 处，包括肌酸和磷酸肌酸，二者是脑细胞内的一对能量缓冲系统，肌酸降低时磷酸肌酸增加，磷酸肌酸降低时肌酸增加，但总量一般比较稳定，常用作对照值来衡量其它代谢物的含量，是能量储存和利用的重要化合物，在组织能量代谢中起作用，Cr 是一个恒量能量代谢的标志物, 在肿瘤浸润( 除外坏死区) 或退行性疾病时无明显改变，因此Cr 在1H-MRS 研究中常作为一个内部参考值[6，7]；Lac 是糖酵解的最终产物，它的出现提示组织细胞的有氧呼吸过程不能有效进行，无氧酵解增加，乳酸峰呈明显的双尖波，位于1.32ppm 处，Lac在许多恶性原发性脑肿瘤中增高，Lac的出现提示肿瘤代谢旺盛。Ishimaru等[8]研究发现，在胶质母细胞瘤中可见到明确的Lip或Lip/Lac蜂，但在间变性胶质瘤中则不出现；1H-MRS检测不到正常细胞膜的磷脂成分，波谱中Lip 主要是指游离脂肪，它是细胞膜的降解产物，脂质的出现可反映组织坏死的进展，脂质峰位于0.90 ppm 处，Lip峰信号增加可作为肿瘤分级的辅助征象，其出现与肿瘤坏死后髓鞘升高、胞膜破坏引起脂质升高有关。除这些常见的代谢产物以外，有时还可检测到肌醇以及数种氨基酸，这些代谢产物的意义尚不十分清楚。
3 1H-MRS在脑胶质瘤中的作用
3.1 1H-MRS与脑胶质瘤的诊断胶质瘤是最常见的脑内原发性肿瘤[9，10]。胶质瘤起自星形细胞，由异常增殖的星形细胞形成，其生物学特性主要表现为"蟹足样"浸润性生长。胶质瘤具有很强侵袭能力，可沿着新生的微血管和髓鞘浸润生长[11]。这对于围手术期精确定位肿瘤边界造成困难，肿瘤浸润区域细胞密度增加，正常神经元受累使其完整性破坏或功能缺陷，因而胶质瘤MRS的典型表现为 NAA显著降低Cr中度或明显降低Cho显著升高有时会出现Lac峰和Lip峰[12]。龚才桂等[13]研究显示脑胶质瘤的NAA/Cho、NAA/Cr比值与病理级别呈负相关，而与Cho/Cr比值存在正相关。WHO目前根据病理将胶质瘤分为I～Ⅳ级，但胶质瘤可以是异质性的，同一肿瘤中可以同时具有2个或以上级别的病理特点， Graves等[14]证实1H-MRS显示胶质瘤代谢物并非均一，具体表现为：①在肿瘤中心比肿瘤周围NAA降低更明显且下降更多；②在生长较快的星形细胞瘤Cho信号增加明显，在肿瘤边缘Cho增加比中心高，实体部分比囊性部分高，高级别肿瘤比低级别肿瘤Cho高。随着MRI技术的不断革新和发展，磁共振波谱成像（mgnetic resonance spectroscopy, MRS）技术的出现及应用于临床，可以反映肿瘤内的出血、代谢物变化等，为术前星形细胞瘤的正确分级诊断提供有用的信息[15，16]。
3.2 1H-MRS与胶质瘤的分级胶质瘤中最常见的是弥漫性星形细胞肿瘤，组织学上可分为星形细胞瘤(WHO 分级II 级) 、间变型星形细胞瘤(III 级) 以及多形性胶质母细胞瘤(IV 级) ，它们的临床过程及治疗方案存在很大差别。低级别星形细胞瘤术后一般不需要辅治疗，预后多较好。高级别星形细胞瘤生长快、恶性度高，综合治疗的总体效果不佳，术后需要辅治疗如化疗、放疗。不同类型或级别的肿瘤有不同的生长方式及代谢水平，常规MRI不能提供可靠的星形细胞瘤生理生化方面的信息，比如肿瘤内代谢物、肿瘤内出血、坏死及肿瘤的新生血管等，而这些信息在判定星形细胞瘤的级别却是很重要。众所周知，组织病理学的结果是分级诊断的金标准，但其本身也有一定的局限性，如定位活检时未取得肿瘤内的组织或取得的肿瘤病理组织太少，这样得到的病理就可能无法正确判断星形细胞瘤的恶性程度[17]。而1H-MRS能无创性测量组织代谢和生化改变，因此很多学者进行了1H-MRS与肿瘤级别的相关性研究。由于不同代谢物之间化学位移差异细微，可以通过测定脑组织及肿瘤内某些代谢物的浓度及比值变化实现对病变的代谢成像和定性诊断。Speck 等[18]证实星形细胞肿瘤的Cho/Cr 值与肿瘤的恶性程度具有正相关性。Bendszus等[19]在大脑胶质瘤病的1H-MRS研究中也得出类似的结论。在MRS定量分析中代谢物比值更为客观，胶质瘤恶性程度越高，Cho/NAA比值越大[20]，同样Astrakas与Shimizu 等研究发现胶质瘤的Ki-67 标记指数(labeling index,LI) 与Cho 水平具有明显的正相关性，Ki-67 是一种标志肿瘤细胞增殖程度的白，Ki-67LI 越高，表明肿瘤恶性程度越高，同样提示Cho 水平对胶质瘤分级有重要意义。Bendszus 等研究发现在高级别星形细胞瘤中检测到脂质信号，脂质信号的高低可作为预测肿瘤恶性程度的一个指标。胶质瘤内常可检测到乳酸信号，乳酸水平的升高有两方面原因：①肿瘤细胞自身代谢增加或缺氧造成无氧代谢的增加；②转运系统受损造成乳酸的堆积。虽然乳酸多出现在高级别胶质瘤中，但也有学者在低级别星形细胞瘤中发现过Lac峰，因此认为乳酸水平的高低不是划分肿瘤恶性程度的可靠指标。
3.3评估预后、观察疗效及指导立体定向活检胶质瘤的预后差别很大，与肿瘤自身及相关治疗都有很大关系。例如低级别胶质瘤虽然在常规CT 或MRI 上表现一致，但有些肿瘤可以长期稳定不变，另一些则可迅速增大，破坏邻近重要结构。Wu 等[21]曾报道了1例低级别胶质瘤患者，常规MR 成像及灌注MR 成像均符合星形细胞瘤表现，惟有MRS 表现为Cho/Cr 值明显升高，两年后肿瘤进展为胶质母细胞瘤。因此，他建议当胶质瘤的波谱与灌注成像表现不相符时，术后应严密随访。胶质瘤，尤其是恶性胶质瘤患者在缺乏有效治疗手段下存活期非常短，常规放疗和/或化疗必须经过长时间观察后才能确定其是否有效， 1H-MRS具有早期评价疗效的优越性。Wald 等[22]及Norfray 等[23]发现胶质瘤经过有效治疗后其Cho 峰下降或呈现坏死型波谱，而当肿瘤进展时Cho 峰升高。Preul 等[24]则发现胶质瘤经过他莫西芬治疗后其Lip 峰和Lac 峰明显下降，提示经过治疗后肿瘤的代谢水平降低。此外，磁共振波谱成像( magnetic resonance spectrosocpy imaging,MRSI) 能充分反映胶质瘤的不均一性，已应用于指导立体定向活检[25]。
4问题与展望
虽然1H-MRS在临床中的应用越来越多，但存在检查时间长、空间分辨力低以及易受皮下脂肪及颅骨干扰，以及如何将颅脑以及肿瘤病灶网格化分割得最精细，同时又能准确测定波谱的体素，如何将MRS测定的多体素内多种代谢物化学移位信息三维图形化，能否实现MRSI与组织病理学的相关性定量研究相一致等缺点。
随着各种硬、软件的更新， MRS有望精确勾画胶质瘤代谢学边界。可综合肿瘤组织中Cho、NAA、Cr等代谢物峰值及Cho/NAA、Cho/Cr峰值比等数值，建立多变量数学模型，获得脑胶质瘤代谢边界的MRS临界值标准。目前神经导航外科技术日益普及，有效地利用MRS信息、将MRSI与神经导航以及术中MRI实时成像技术结合应用于脑胶质瘤的术前诊断、术中导航与术后放疗靶区勾画和疾病进展评估，将会成为今后研究的主要方向。
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