多配体蛋白聚糖-4和新型金属蛋白酶-1在组织愈合过程中的作用
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[摘要]多配体蛋白聚糖-4是一种新发现的多肽，广泛存在于多种组织中，调控着多种生物学效应。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）-1是一种新型金属蛋白酶，广泛存在于哺乳动物和无脊椎动物体内，在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症和生育等方面起着重要的作用。二者均参与组织的创伤愈合过程，且ADAMTS-1特异性地作用于多配体蛋白聚糖-4，使其胞外区脱落。本文就多配体蛋白聚糖、ADAMTS-1、多配体蛋白聚糖-4与ADAMTS-1、多配体蛋白聚糖-4与牙周组织等研究进展作一综述，为探究牙周组织的损伤修复机制提供理论依据。
[关键词]Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶；多配体蛋白聚糖；损伤愈合；牙周组织
[中图分类号]Q 51[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.01.027
Role of syndecan -4 and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif -1 in wound healingQin Yanyan, Wang Dan, Lin Chongtao.（Dept. of Periodontics, Hospital of Stomatology, Jilin University, Changchun 130021, China）
[Abstract]Syndecan-4, a newly discovered peptide, which distributes in many tissues, mediates a variety of physiological responses. A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-1（ADAMTS-1）, a novel metalloproteinase, is widely expressed in mammals and invertebrates cells. ADAMTS-1 plays a key role in physiology and pathology process such as maintaining coagulation system steady, organ formation, inflammation, reproduction. Many studies have shown that syndecan-4 and ADAMTS-1 are involved in the wound healing, and found that ADAMTS-1 is uniquely cleave the transmembrane proteoglycan syndecan-4. This review is about the structure, properties of the syndecan-4 and ADAMTS-1, and the role of them in wound healing. The purpose is to provide a theoretical basis for periodontal regeneration.
[Key words]a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif；syndecan；wound healing；periodontal tissue
组织的损伤愈合，伴随着基质的合成和降解。组织损伤之后，局部释放的大量的多配体蛋白聚糖，调控着细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、细胞与细胞间的信号交流，介导成纤维细胞的增殖和迁移，促进伤口愈合[1]。降解ECM的蛋白酶在组织的损伤愈合过程中也起着关键性的作用。迄今为止，多配体蛋白聚糖-4和Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif，ADAMTS）-1在创伤愈合过程中的作用备受关注。
1多配体蛋白聚糖
1.1多配体聚糖家族的结构和性质
多配体蛋白聚糖与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPG）属同一家族成员，亦由核心蛋白和糖胺聚糖侧链组成。多配体蛋白聚糖属于跨膜蛋白聚糖，其核心蛋白由N-末端的胞外区以及C-末端的胞内区和跨膜区组成。N-末端的胞外区除与葡糖氨链、硫酸软骨素和硫酸肝素连接之外，还可以与碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）或者其他生长因子相结合，从而活化细胞表面的HSPG，促进细胞的分裂增生。C-末端的胞内区和跨膜区含有4个酪氨酸残端，这些是磷酸化位点。多配体蛋白聚糖的胞外区是其功能结构区，易变化，而胞内区和跨膜区高度保守。胞内区主要与细胞骨架中含肌动蛋白的微丝结合，参与细胞的移动和黏附过程[2]。多配体蛋白聚糖家族有1～4个成员，多配体蛋白聚糖-4分布广泛，而多配体蛋白聚糖-1、2、3分别主要分布于上皮细胞、成纤维细胞和神经细胞[3]。
多配体蛋白聚糖通过硫酸肝素链（heparan sulfate，HS）与多种细胞外配体相互作用，如多肽生长因子、ECM和蛋白质水解酶等[4]。HS可为多配体蛋白聚糖与细胞外配体结合提供多个结合位点[5]，故通过HS，多配体蛋白聚糖可直接参与多种生理过程。
多配体蛋白聚糖在近质膜区有一酶切位点，在ECM酶的作用下使胞外区从细胞表面脱落[6]。胞外区的脱落是所有多配体蛋白聚糖正常生理活动的一部分。组织损伤后，上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞内多配体蛋白聚糖表达增加[7]。在组织损伤液中，多配体蛋白聚糖的胞外区脱落量增加[8]。敲除多配体蛋白聚糖基因的小鼠，其伤口不愈合或延迟[9]。由此可见，多配体蛋白聚糖在创伤愈合过程中起着非常重要的作用。
1.2多配体蛋白聚糖-4的结构和性质
多配体蛋白聚糖-4是一种跨膜蛋白聚糖，属于多配体蛋白聚糖家族成员，广泛存在于多系统组织细胞中，调控着多种生物学效应，在细胞表面的信号转导系统和控制细胞行为方面都起着重要的作用。譬如，在细胞与细胞间的相互作用、细胞与基质间的相互作用以及细胞支持、黏附、增殖、迁移、分化和形态形成方面皆起着重要的作用。左琦等[10]发现，多配体蛋白聚糖-4的表达在炎症反应、创伤愈合以及多种疾病状态中可出现变化。
1.2.1多配体蛋白聚糖-4的结构多配体蛋白聚糖-4为4个独立基因编码的具有组织特异性分布的Ⅰ型整合膜蛋白，相对分子质量约为2.4×104，含197个氨基酸序列，由一条长的无分支的糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）链与核心蛋白通过共价键连接。多配体蛋白聚糖-4为单链结构，由一个N-末端功能区，疏水的跨膜区和短的细胞内的C-末端构成。
1.2.1.1多配体蛋白聚糖-4的细胞外功能区多配体蛋白聚糖-4的N-末端为细胞外功能区，是 GAG附着处，可与多种胞外基质配体结合。多配体蛋白聚糖-4不仅能够和许多潜在的配体，包括生长因子和ECM等相互作用，其核心蛋白还可直接参与蛋白质-蛋白质之间相互作用。
1.2.1.2多配体蛋白聚糖-4的跨膜区和胞内区多配体蛋白聚糖-4的跨膜区与其他多配体蛋白聚糖相似且高度保守，可与其他的胞膜组分相互作用，特异性地参与细胞的二聚化作用。多配体蛋白聚糖-4的胞内区短而且序列固定，可以分为近膜区域（C1区）、远膜区（C2区）和可变区（Ⅴ区）。其中，C1区与多配体蛋白聚糖-4的二聚化作用与细胞内蛋白质的结合有关。C2区可与突触后密集区-95/盘大蛋白/密闭小带-1（postsynaptic density-95/disc large protein/zonula occluden-1，PDZ）结构域相互作用。位于C1区与C2区之间的Ⅴ区则有高度的特异性，可特异性地结合磷脂酰肌醇磷酸-2和蛋白激酶C，对其参与的寡聚化作用有着重要的影响[10-12]。
1.2.2多配体蛋白聚糖-4的性质在损伤组织中，成纤维细胞和内皮细胞高度表达多配体蛋白聚糖-4和1，伤口渗出液中也存在着这两种分子的可溶性胞外成分。多配体蛋白聚糖-4和1可作为诸多细胞因子的结合位点，对伤口修复进行调控。其中，多配体蛋白聚糖-4作用更突出，多配体蛋白聚糖-4通过GAG与纤连蛋白的肝素结合点相互作用，影响黏附于纤连蛋白上的成纤维细胞的迁移和基质的沉着，促成纤维细胞反应最优化，有利于伤口愈合更佳[1，13]。
当组织修复发生变异时，多配体蛋白聚糖家族表达常发生改变。不表达多配体蛋白聚糖-4鼠出现愈合受损。在瘢痕组织中，多配体蛋白聚糖-4的表达高于其周围正常皮肤组织。多配体蛋白聚糖-1表达缺失或减少，可能使细胞的生长和分化发生紊乱，导致成纤维细胞大量增殖[1]。
2ADAMTS-1
2.1ADAMTS-1家族
ADAMTS-1是一类新的锌离子依赖性的金属蛋白酶家族，广泛地存在于哺乳动物和无脊椎动物身体之内。ADAMTS家族共有19个成员，在保持凝血系统的稳态、器官生成、炎症和生育能力方面起着重要的作用。ADAMTS与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、Ⅰ型解聚蛋白和金属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotei-nase，ADAM）同属金属蛋白酶家族，但在结构组成、组织细胞分布、底物作用的特异性和酶活性的调节方面，三者间有明显的差别[14]。
2.2ADAMTS-1的结构和性质
ADAMTS-1定位于人类染色体21q21～q22，其功能蛋白包括前金属蛋白酶、金属蛋白酶、解聚蛋白样结构域以及血小板反应蛋白（thrombospondin，TSP）-Ⅰ同源域、间隔区和C-末端TSP亚基。ADAMTS-1是ADAMTS金属蛋白酶家族的第一个成员，与家族其他蛋白一样具有血小板反应蛋白基序，能与ECM结合，因此ADAMTS-1可分泌到ECM中并与之结合，从而参与ECM蛋白的调节[15]。ADAMTS-1的表达受诸因素影响：致炎细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和内毒素均可诱导其表达，转化生长因子-2β则可下调其表达[14]。
ADAMTS-1与HS结合之后加速肿瘤转移[16]。Krampert等[17]在研究中发现：在损伤的皮肤组织中，ADAMTS-1的质量浓度增高；ADAMTS-1在损伤愈合的早期由巨噬细胞分泌，后期由成纤维细胞和上皮细胞分泌；ADAMTS-1在高质量时与bFGF结合，干扰其信号传递并抑制细胞迁移；在糖尿病小鼠模型损伤组织中，ADAMTS-1的质量浓度增加更加明显，可能与糖尿病患者伤口不易愈合有关。
2.3ADAMTS-1的功能
1）ADAMTS-1为分泌型蛋白：ADAMTS-1可通过降解ECM蛋白，例如多能聚糖、短蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖参与多种生理和病理生理过程；2）ADAMTS-1的抑制血管新生功能：A－DATMS-1可通过抑制血管的生成，参与抑制肿瘤的发生发展；3）DMATS-1的双重功能：在皮肤损伤愈合的过程中，ADMATS-1在低水平时可以通过降解基质蛋白促进内皮和成纤维细胞迁移，其高表达时则结合到成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）-2，抑制内皮细胞和成纤维细胞的迁移[17]。
3多配体蛋白聚糖-4与ADAMTS-1
膜相关的金属蛋白酶与多配体聚糖-1、4的脱落有关[6]，MMP-7和膜型-1-基质金属蛋白酶与多配体聚糖-1的脱落有关[18]。除了MMP，ADAM家族也同样地参与多配体聚糖胞外区的脱落[19]。ADAMTS家族是与多配体聚糖-4胞外区脱落有关的酶，ADAMTS-1特异性地作用于多配体蛋聚糖-4，使其胞外区脱落[20]。这种脱落过程与经激动剂作用脱落的方式相似，可被细胞密度诱导且与细胞密度成正相关。跨膜蛋白胞外区脱落有助于维持ECM的平衡，可提供液态的生理活性因子，诱导细胞行为发生重要变化。
4多配体蛋白聚糖-4与牙周组织
多配体蛋白聚糖是FGF的辅助受体，可令FGF在局部高质量浓度聚集，促进FGF受体二聚化，随后受体的胞内区发生自磷酸化。这个过程将引起信号级联反应，信号传到细胞核激活基因的表达。bFGF生物学效应受多配体蛋白聚糖-4的控制，多配体蛋白聚糖-4的过表达能够加强bFGF的信号传导，而且增强牙周膜细胞（periodontal ligament cell，PDLC）对bFGF的反应，促进其细胞的增殖和迁移[21-22]。
Shimabukuro等[3]发现在含bFGF的人PDLC培养液中，多配体蛋白聚糖-4的质量分数明显增加，细胞表面的多配体蛋白聚糖-4明显减少，多配体蛋白聚糖-4的mRNA无明显变化，多配体蛋白聚糖合成酶的量未增加，多配体蛋白聚糖-1、2、3未出现有意义的变化。他们认为，bFGF促进PDLC的增殖和迁移与多配体蛋白聚糖-4关系密切，且培养液中增多的多配体蛋白聚糖-4是细胞表面脱落造成的，但是其机制尚不清楚。有关ADAMTS-1是否参与了PDLC表面多配体蛋白聚糖-4的脱落，国内外尚未见报道。
5结束语
目前，多配体蛋白聚糖-4和ADAMTS-1的研究方兴未艾，但其在组织损伤修复中的具体功能及相互作用尚不清楚。随着对多配体蛋白聚糖-4和ADAMTS-1研究的进一步深入，把多配体蛋白聚糖-4和ADAMTS-1引入牙周组织的修复再生中，将为探究bFGF促进PDLC增殖和迁移的机制提供新的思路和楔入点。
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