抗肿瘤新药盐酸苯达司汀临床地位与市场展望
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中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)09-0409-02
2008年3月，美国FDA批准了由Cephalon公司开发的一个DNA烷化剂类抗肿瘤新药盐酸苯达司汀(bendamus-tine hydrochloride／Treanda，以下简称为苯达司汀)，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。本文就该新药的开发历程、研究数据、临床地位和未来市场等情况作一简要介绍。
1 领域背景
CLL作为一种在北美和欧洲地区最常见的白血病类型，以长寿命的异常淋巴细胞生产过度为病理特征。CLL主要影响老年人群，但其患者间的病程发展却差异很大，存活期自数月至数十年不等。
目前大多数CLL病例是经血检验得以诊断的。不过，进行血检验的原因一般都与疾病的体征和症状无关，且诊出病例中有约1／3不需治疗。所以，CLL标准管理策略中传统上常包含一个“等待观察”期，在此期间仅观察患者的疾病是否在进展。当然，随着对CLL潜在预后因素的认识改善。该策略已有修改趋势。
对接受治疗的CLL人群，治疗通常只具姑息性质而无治愈功效，其中基于苯丁酸氮芥(chlorambucil)等DNA烷化剂的化疗方案已有数十年的应用历史了。20世纪80年代，临床发现嘌呤类似物氟达拉滨(fludarabine)能较基于烷化剂方案获得更好的完全缓解率。自那时起，医药界便投入了相当努力以发展含氟达拉滨的合并疗法，其中还包含较新的生物制剂如Biogen-Idee和Genentech两公司的B细胞靶向单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab／Rituxan)等。同时，寻找对现有疗法不应性CLL有活性药物也仍处在高度优先研究地位。
2 开发历程
烷化剂是经共价方式修饰DNA碱基而呈现细胞毒效应的，自首次用作抗肿瘤疗法已有半个多世纪历史了。烷化剂中的许多药物，尤其是苯丁酸氮芥和环磷酰胺(cyclo-phosphamide)等，至今仍在广泛应用，特别是在血液系统肿瘤治疗领域。
20世纪60年代，科学家们设计并合成了既拥有2=氯乙胺这一烷化基团，又同时具有与苯并咪唑环相关潜在抗代谢性质的苯达司汀，以期产生一种新型双功能抗肿瘤药物。随后的研究发现，该化合物对多种肿瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤、CLL和多发性骨髓瘤有活性，故于20世纪70年代早期在德国首次获准上市。最近的临床试验结果还指出，苯达司汀对CLL具有强效且与其它烷化剂和氟达拉滨的交叉耐药性更低。正因如此，才吸引并促使cephalon公司开始在美国开发苯达司汀。
苯达司汀可引致DNA损害，然后经由包括细胞程序性死亡和有丝分裂崩溃在内的数种途径致使细胞死亡。一项新研究还提示，苯达司汀具有不同于其它烷化剂的机制特征，后者可能是治疗具对烷化剂不应性疾病CLL患者仍有效的主要原因。
3 研究数据
苯达司汀的安全性和疗效已经一项包括301例先前未经治疗，而现已被认为需予治疗的Binet氏分级B或C级(Rai氏分期Ⅰ～Ⅳ期)CLL受试者的开放性、随机、对照试验的评价，其中需予治疗的判别标准包括造血功能不全、B症状、疾病进展迅速或存在来自显著淋巴腺体肿大并发症风险。
接受试验的患者经随机化分别接受苯达司汀(每28天为一疗程，其中第1和第2天分别在30 rain内经静脉给药100 mg／m2)或苯丁酸氮芥(每28天为一疗程，其中第1和第15天分别口服0.8 mg／kg)治疗。研究的疗效终点是依据美国国家癌症研究所工作组标准制定的预定算法计算的CLL客观响应率和疾病无进展存活期。
研究结果显示，接受苯达司汀治疗人群的总响应率和完全响应率均较苯丁酸氮芥组高1倍多，具体数值依次为59％和8％；26％和＜1％。接受苯达司汀治疗患者的中位疾病无进展存活时间也较苯丁酸氮芥组延长2倍，具体数值分别是18个月：6个月。
主要依据上述研究数据，苯达司汀已被FDA批准治疗CLL，但相对于除苯丁酸氮芥外其它一线疗法的疗效目前还不清楚。
4 临床地位
烷化剂苯丁酸氮芥和环磷酰胺作为曾在历史上最早且在此后长达30多年间获准治疗CLL仅有的两个药物，用作初始治疗时约可使半数患者的疾病得到暂时控制。此后，人们又发现氟达拉滨对耐烷化剂治疗个体非常有效并能使之达到完全缓解，故致该药被批准用于不应性CLL治疗。氟达拉滨也已作为一线疗法与苯丁酸氮芥进行了临床对照试验，但没有据此提出这一用途的补充申请。
Genzyme和Bayer两公司的单克隆抗体阿来珠单抗(alemtuzumab／Campath)最初获准治疗氟达拉滨不应性的CLL患者，当时尚无其它任何治疗选择。最近，一项随机、对照研究已证实，阿来珠单抗治疗能较苯丁酸氮芥获得更高的响应率和更长的疾病无进展存活期益处。基于这些数据，阿来珠单抗现在也获得FDA批准用作单药疗法一线治疗CLL。
苯达司汀除具作为一个“更好烷化剂”活性的实验室证据外，也因在一项对照试验中显示能获较之苯丁酸氮芥更高的响应率和更长的疾病无进展存活时间，于2008年3月被FDA批准用作CLL一线疗法。需强调的是，苯达司汀早在德国且近期在欧洲其它国家上市，其广泛应用已证实该药单用或与利妥昔单抗合用对各种淋巴瘤亦有活性。苯达司汀的化学结构还提示，它可能是一具有某些嘌呤类似物性质的双重作用机制药物(烷化剂和抗代谢药)，但尚没有得到相关实验的证实。
由于已有较之苯丁酸氮芥活性更优的新药，苯丁酸氮芥主导的CLL一线疗法时代已成过去。不过，虽然氟达拉滨、阿来珠单抗或苯达司汀等已被临床证实在响应率和疾病无进展存活期方面优于苯丁酸氮芥，但这些新药能否使患者总存活期改善却尚不清楚。合用嘌呤类似物和烷化剂的疗效也经研究显示优于单用药物，尽管利妥昔单抗至今尚未被正式批准用于CLL治疗，但合用利妥昔单抗和氟达拉滨或合用氟达拉滨和环磷酰胺都能使完全响应率明显提高和疾病无进展存活时间显著延长。此类合并方案的长期研究还提示，它们也能较病史对照组延长总存活期。
所以，CLL治疗领域现在面临的最大挑战是如何在临床实践中最有效地应用上述新药。对苯达司汀来说，除还缺乏很好的同业互查试验数据外，至少还需回答如下问题以解除医师用药担忧。譬如，苯达司汀治疗对总存活期的作用是否更好?另外，苯达司汀虽被认为是一更好的烷化剂，但目前并不知道它用于合并疗法时是否会使CLL治疗获得一次重大进步。因此，预期不久苯达司汀就将进行合用嘌呤类似物和(或)单克隆抗体治疗CLL的临床研究。同时，目前也有充分理由推测，苯达司汀可能在未来成为一个重要的淋巴增殖疾病治疗新药。
5 市场展望
CLL是一种异常白细胞过度产生所致，但进展缓慢的血液系统肿瘤类型，主要见于50岁以上老年人群(占近75％)。美国2007年估计新诊断出约1.5万CLL病例，同时有4 500人死于该肿瘤。美国现在约有2.5万例CLL患者正在接受各种药物疗法的治疗。
早期阶段的CLL通常不需给予侵袭性的化疗(因进展缓慢原因)，可仅采用“观察等待”策略。对需予治疗人群，包括一线疗法和对不应性个体的治疗，目前临床也有多种选择，如传统细胞毒药物苯丁酸氮芥、环磷酰胺和氟达拉滨等。最近，单克隆抗体利妥昔单抗和阿来珠单抗也已分别进行了单用或合用以氟达拉滨为基础方案治疗CLL的临床评价。总体而言，利妥昔单抗等单克隆抗体已被广泛认为是诸血液系统肿瘤有效的治疗药物。
苯达司汀属烷化剂类抗肿瘤药物，已由Cephalon公司开发并于2008年3月在美获准治疗CLL。苯达司汀先前已在美国获得罕见病用药地位，这意味着其拥有长达7年的市场独占权。CephMon公司的苯达司汀是自Astellas制药公司得到许可的，但该药在美国的销售将完全由Cepha-lon公司独立负责。苯达司汀早先已以Ribomustin的商品名在欧洲上市，且适应证范围更宽，可单用或合用其它抗肿瘤药物治疗惰性非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和CLL。分析家们预测，苯达司汀在美用作CLL一线疗法的市场潜力为1亿美元左右。若其日后还能获准治疗不应性CLL或用作CLL合并疗法组份(均已在临床研究中)，则苯达司汀未来的销售额也将因此而增加。
(马培奇 编译)