血清视黄醇结合蛋白4与非酒精性脂肪肝病的相关性研究

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【摘要】 目的 分析血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者中的水平,探讨血清RBP4与NAFLD的相关性。方法 分别测定85例NAFLD患者和94例健康对照组的体重指数(BMI)、血压及生化指标,采用Pearson’s相关分析,研究RBP4与BMI、SP、DP、ALT、GGT、FBG、TG等检测因素的相关性。结果 NAFLD组血清RBP4水平显著高于对照组[(64.6±15.1)mg/LVs(53.7±13.4)mg/L],P

【关键词】 视黄醇结合蛋白4;非酒精性脂肪肝病;血 清;相关性

Study on the relationship between retinol-binding protein 4and non-alcoholic fattyliver disease

XU Ju-mei.

Clinical Laboratories of Nanxian People’s Hospital in Hunan Province,Nanxian 413200,China

【Abstract】 Objective To analyse the levels of Retinol-binding protein 4 (RBP4) in patients with non-alcoholic fattyliver disease (NAFLD),We investigated the relationship between NAFLD and serum RBP4.Methods BMI、blood pressure、biochemical indicator were determined in 85 NAFLD patients and 94 contol people.The correlation between retinol binding protein and BMI、SP、DP、ALT、GGT、FBG、TG were analyzed with pearson’s correlation analysis.Results Serum RBP4 levels in the NAFLD group were significantly higher than those in the normal group [(64.6 ± 15.1)mg/lv(s53.7 ± 13.4)mg/L],P

【Key words】 Retinol-binding protein 4;Non-alcoholic fattyliver disease;Serum;Correlation

作者单位:413200湖南省南县人民医院检验科

非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD) 涵盖了非酒精性肝脏脂肪性改变,病理上包括单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL) 及由其演变的脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH) 和脂肪性肝硬化3 种类型。目前,Day等于1998 年提出的“二次打击”理论目前仍然是解释NAFLD发病机制的基础,初次打击是胰岛素抵抗(IR) 和脂代谢异常,肝铁负荷过重及细胞、炎性因子产生过多是构成第二次打击的主要因素,视黄醇结合蛋白4(RBP4)作为一种新的参与IR的脂肪细胞因子,Yang等[1]研究发现,在多种遗传和饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中,血清RBP4水平显著升高。Cho[2]和Stefan[3]对健康人的研究均发现血清RBP与稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关。因此,本文旨在探讨NAFLD与血清RBP4水平在非糖尿病患者中是否存在相关性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有研究对象均来自于2009年1~8月期间自愿在我院体检中心进行健康体查者。病例纳入标准:行腹部超声检查,根据肝肾超声对比度和肝亮度对脂肪肝进行诊断[4]。病例排除标准:①饮酒量>140 g/周;②HBsAg或HCV-Ab阳性者;③有中毒性肝炎者;④糖尿病患者或FBS>7.0 mmol/L;⑤肝肾功能不正常者;⑥年龄80岁;⑦药物性肝损伤者。入选的85例研究对象例为NAFLD组,其中男51例,女34例,平均年龄(48.5±11.3)岁;同时选择94名健康体检者为对照组,其中男54例,女40例,平均年龄(48.7±12.1)岁,两组在年龄,性别上具有可比性。

1.2 血压测定 研究对象坐位安静休息10 min后,采用经核准的袖带水银式血压计,测量右上臂肱动脉部位血压,取3次读数平均值。

1.3 人体参数测定 研究对象于采血当日脱鞋、免冠、穿单衣,测定身高、体重,计算体重指数(BMI),公式为:BMI=体重/身高2(kg/m2)。

1.4 实验室检查 所有研究对象禁食12 h后清晨空腹抽取静脉血5 mL,采用日立7600全自动生化分析仪测定血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、尿酸、肝胆酶(ALT、 GGT);空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶法测定。RBP4采用免疫透射比浊法(上海贝加公司)测定,血清胰岛素采用放射免疫法(比利时BIOSOURCE公司)。采用稳态模型(HOMA)评估胰岛素抵抗指数,公式为:HOMA=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5[5]。

1.5 统计学分析 应用SPSS16.0软件包进行统计学分析,计量资料以(x±s)表示,检验各组变量正态分布情况,非正态分布资料经取对数转换后服从正态分布。组间比较采用t检验或χ2检验,单因素分析采用Pearson’s相关分析,多因素分析采用Logistic回归分析。P

2 结果

2.1 两组临床及生化资料比较 ①两组中性别和年龄未见显著性差异(表1);②NAFLD组的BMI、SP、DP、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA、ALT、 GGT显著高于对照组,差异有统计学意义(P

表1

两组之间各项临床资料比较(x±s)

年龄(岁)性别(男/女) BMI(kg/m2) SP(mm Hg)DP(mm Hg)

NAFLD组(n=85)48.5±11.351/3428.0 ±2.5108.6±1.268.7±11.4

对照组(n=94) 48.7±12.1 54/4024.7±2.14102.1±1.4 65.5±10.1

注:与对照组比较,P

表2

两组之间各项生化资料比较(x±s)

RBP4(mg/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FBG(mmol/L) FINS(pmol/L) HOMAALT(IU/L) GGT(IU/L)

NAFLD组64.6±15.1*6.4±0.9*2.2±1.7*1.0±1.2*3.1±0.7*5.4±0.6*79.2±27.1*2.6±1.5*30.9±1.6*43.3±1.8*

对照组53.7±13.45.2±0.81.5±1.71.3±1.32.7±0.55.1±0.650.8±16.91.5±1.415.4±1.420.6±1.7

注:与对照组比较,*P

2.2 RBP4与各相指标的关系

全部数据采用Pearson’s单相关分析,RBP4与BMI、SP、DP、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA、ALT、GGT显著正相关,且与GGT密切相关(r=0.486,P

表3

RBP4与各相指标的相关关系

BMI SPDP TCTGHDL-C LDL-CFBGFINS HOMAALTGGT

r0.2110.2340.2480.2140.412-0.1110.1740.2540.112 0.1800.3470.486

P0.0050.0020.002

2.3 Logistic 回归分析 以NAFLD作为独立变量,以上述与NAFLD相关的因子作为一组自变量,Logistic回归分析显示,血清RBP4与NAFLD显著相关,且是NAFLD的独立危险因子(P=0.004;OR(95%CI):1.055(1.020～1.103)。

3 讨论

NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性肝病,目前,医学界广泛认为,NAFLD发病与IR和脂代谢紊乱有关。2004年世界IR研讨会把NAFLD列入构成代谢综合征(MS)的主要条件。RBP4是Yang等[1]于2005年利用基因芯片鉴定出的一种新的脂肪细胞因子,其生物学作用是将VitA从肝脏转运至靶组织以及实现VitA的细胞内转运代谢的特异的运转蛋白,Yang等[1]进一步研究认为RBP4 不仅使磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) 活性下降,而且造成胰岛素受体底物(IRS1)酪氨酸磷酸化降低。并直接诱导磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表达,增加肝糖输出,从而参与IR 的发生。本研究表明,非糖尿病NAFLD患者的血清RBP4、ALT、GGT、TG、TC、HOMA,FINS、BMI显著高于正常对照组,在相关分析中,RBP4与BMI、SP、DP、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA、ALT、GGT显著正相关,且与GGT密切相关(r=0.486,P

正常情况下,肝细胞内不发生脂质沉积,当发生IR时,血清中的游离脂肪酸增多,而肝细胞对脂肪酸的高摄入使线粒体氧化超载,从而导致肝细胞的脂肪变性,引起肝脏脂质沉积,形成NAFL,但RBP4对肝细胞脂质代谢的影响机制尚未完全阐明,Seo等[8]研究说明,RBP4的生物学作用可能是影响视黄酸敏感转录因子如视黄酸受体(RAR)和视黄酸X受体(RXR)的反式激活结构域。RXRs与过氧化酶体增殖物激活受体(PPARs)形成二聚体,通过与靶基因上特异的DNA元件结合,调控脂基因的转录。

Wrede 等[9]研究表明血清铁蛋白与IR综合征亦密切相关,IR 时血清铁蛋白是增高的,铁是参与自由基产生的化学反应中的一种催化剂,过多的铁沉积可以引起活性氧簇的产生,攻击细胞膜多不饱和脂肪酸,导致细胞膜脂质过氧化,使细胞溶酶体脆性增加、线粒体功能障碍及细胞内钙稳态改变,诱导肝细胞损伤,导致肝小叶内炎性细胞浸润及纤维化,在肝脏微血管硬化及肝脏发生纤维化中起着推进作用,最终发展成肝硬化。由此可知,RBP4 增高不仅引起IR,脂代谢紊乱,亦使肝铁负荷过重,,而引起NAFLD 发生、发展的。

参 考 文 献

[1] Yang Q,Graham TE,Mody N,et al.Serum retinol binding protein4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes.Nature,2005,436(7049):356-362.

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[3] Norbert Stefan,Anita M.Hennige,et al.High Circulating Retinol-BindingProtein 4 is Associated With Elevated Liver Fat but not With Total,Subcutaneous,Visceral,or intramyocellular Fat in Humans.Diabetes Care,2007,30(5):1173-1178.

[4] Kojima S,WatanabeN,NumataM.,et al Increase in the prevalence of fatty liver in Japan over the past12 years: analysis of clinical background.Journal of Gastroenterology,2003,38: 954-961.

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[8] Seo JA,Kim NH,Park SY,et al.Serum retinol-binding protein4 levels are elevated in non-alcoholic fatty liver disease.Clinical Endocrinology,2008,68 (4) :555-560.

[9] Wrede CE,Buettner R,Bollheimer LC,et al.Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in arepresentative population.Eur J Endocrinol,2006,154 (2) :333-340.