温度敏感型眼用即形凝胶基质性能的研究

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摘要：目的研究温度敏感型眼用即形凝胶产品的性能。方法测量试验品及不同泪液配合比样品的动力黏度、试验品的相变温度及热可逆性，评价其流变学特性以及与温度的关系。结果试验品的动力黏度在30℃以上时随温度升高迅速增加，37℃左右达到定值。随着人工泪液配合比增高，样品凝胶化温度逐步升高，温度升至30℃以上时试验品具有显著的成凝胶性能：成凝胶后温度降至25℃以下即可恢复原来的液体状态，缩小了相变范围，有利于产品使用和贮存。结论试验品的流变学特性、凝胶化温度、相变温度、热可逆性等特性均较好，具有温度敏感型即形凝胶剂型的典型特点，优于国外专利产品。

关键词：眼用即形凝胶；动方黏度；凝胶化温度；相变温度；热可逆性

中图分类号：R988.1

文献标识码：A

文章编号：1672-979X(2010)03-0089-04

眼用即形凝胶(in situ forming eye gel)是一种新型眼用制剂，属于眼部在位凝胶剂型，所用基质分为温度敏感型、pH敏感型、离子强度敏感型3类。由于眼睑眨动和泪液分泌，溶液型滴眼液滴入眼中会立即稀释或流失。眼用即形凝胶在体外为液体形式，滴入眼内因温度升高短时间内由溶液变为黏度较大的凝胶或类凝胶状态，附着于眼睑，滞留眼部时间延长，增加了药物的吸收和生物利用度，减少了使用次数。此产品在国外已应用多年。我们研制了温度敏感型眼用即形凝胶，其成型的基质与以往的基质不同。本实验研究了此基质的组成及其即型性能，并与文献作了比较。

1　材料与方法

1.1　仪器

DV-E vIsCOMETER旋转黏度仪(美国Brookfield Engineering Laboratories)：LRH-150B、RH-250A生化培养箱(广东医疗器械厂)；BCD.228CH冰箱(新飞)；8453紫外.可见分光光度计(美国安捷伦公司)；HWY-10多功能循环恒温水浴(上海昌吉地质仪器公司)。

1.2　实验用样品

按照专利一处方实施例6121制备眼用即形凝胶基质500 g，作为试验品；按照专利二处方实施例14[3[制备眼用即形凝胶基质500 g，作为对照品；制备0.9％氯化钠溶液作为人工泪液。

1.3　流变学特性

分别取试验品和对照品各约500 g置入大烧杯，选择合适的转子和转速，分别测定20，25，30，32，33，34，35，37，39，40℃时的动力黏度。

1.4　凝胶化温度

按照以下比例将试验品和人工泪液配制成相应样品。取相应样品约500 g置入烧杯，选择合适的转子和转速，分别测定26，28，30，32，34，36，38℃时的动力黏度。

50：0样品(试验品)。

50：7取50：0样品438 g，用人工泪液稀释至500 g。

40：7取50：7样品485 g，用人工泪液稀释至500 g。

25：7取40：7样品458 g，用人工泪液稀释至500 g。

25：10取25：7样品457 g，用人工泪液稀释至500 g。

1.5　温度对凝胶化的影响

取1g试验品置入玻璃比色杯，分别置入1 5，20，25，30，33℃生化培养箱，于1，2，3，6 h测定530 nm处的吸光度值。另取1 g试验品置入比色杯，分别放于15，20，25，30，33℃水浴中，900 s内均匀取点(8个时间点以上)测定吸光度值。

1.6　热可逆性

取1 g试验品置入玻璃比色杯，置入40℃生化培养箱使样品凝胶化后保存于25，20，15，10，7℃，于15，30min 1，2，3，6 h测定530 nm处的吸光度值。另取1 g试验品置入比色杯，放于40℃水浴中使样品凝胶化后保存于25，20，15，lO，7℃，在900 s内均匀取点(8个时间点以上)测定吸光度值。

2　结果与讨论

2.1　流变学特性

为了消除因测量方法不同所致的黏度差异，使比较更加客观，采用国外类似产品使用的实验方法――转子型旋转黏度计法测量动力黏度。为验证此实验方法和自制产品的适应性，按照专利二处方制备相应的产品作为对照品测定动力黏度。根据不同温度下试验品和对照品的动力黏度变化绘制动力黏度-温度曲线，反映其流变学特性，见图1、2。

对照品的动力黏度-温度曲线显示，25℃以上时对照品动力黏度迅速增加，约37℃达到定值，数据及变化趋势与文献相似，表明二者流变学特性相似，也证明此实验方法与自制产品相适应。故下行实验中我们着重考察试验品的性能，并与文献数据比较。

试验品的动力黏度-温度曲线显示，试验品在30℃以下为牛顿流体，30℃以上为非牛顿流体且动力黏度迅速增加，约37℃达到定值。试验品具有和对照品相似的流变学特性，而黏度随温度变化是此类制剂最基本的特点。因此，可以说两者具有相同的制剂特点，且试验品流体变化点更加接近人体体温值。

2.2　凝胶化温度

根据5种不同样品在不同温度时的动力黏度变化分别绘制其动力黏度.温度曲线，见图3。

当动力黏度迅速增加出现折点时，认为发生了“凝胶化”。由图3可见，随着人工泪液配合比增高，样品凝胶化温度逐步升高，由50：0样品的30℃升至25：10样品的34℃；并且在此温度范围内任一温度时样品的动力黏度均随人工泪液配合比的增加而降低。这些变化趋势与文献的报道一致。

当眼用凝胶滴眼时，一滴约40～50μL，正常泪液量约7μL，因此，40：7和50：7样品可简单模拟眼用凝胶在眼内的情况。上述2种样品在32～34℃时动力黏度迅速增加，出现折点，发生凝胶化，故试验品在32～34℃时可发生凝胶化。此温度范围与眼内环境温度非常接近。本实验表明，试验品在泪液稀释作用下仍具有较好的温敏特性，眼内黏度实现折点式快速增大，减缓了泪液的稀释作用和泪道流失带走药物的作用。因此，本眼用即形凝胶具有溶液型滴眼剂不可比拟的效果。

2.3　相变温度

试验品置入相应温度的培养箱，空气传递温度较慢，故放置时间相对较长；置入水浴能很快达到温度平衡。故试验品在两种方式各温度下吸光度变化趋势可见一致，只是放置时间不同。见图4，5。

由图4可见，15，20℃时试验品吸光度均无明显变化，25，30℃时有所增加但幅度不大；30℃以下时各温度的吸光度随放置时间延长有所增加，但均未出现折点式增加；33℃时吸光度迅速增加，出现折点，后维持定值。根据文献[1’的判断标准认为试验品在30℃以上保存能发生凝胶化，33℃时发生有别于其他温度的显著变化；同时，试验品的成凝胶温度相对提高了，相变范围更小了，更接近眼内温度。

由图5可见，试验品凝胶化快慢与温度高低及传递快慢密切相关。较高温度，较短时间(如33℃

水浴360 s)即实现了吸光度折点式的迅速增加：而在30℃840 s时达到成凝胶时吸光度的一半，15，20，25℃在840 s内吸光度无明显变化，与图4的结果一致，只是大大缩短了所需时间。

上述结果表明，试验品在温度升高到30℃以上时才具有成凝胶化特性，表明其成凝胶性更好，进一步缩小了相变范围，有利于产品的使用。

文献报道，正常人结膜囊内温度为33.16～36.09℃，均数约34.6℃；发生眼内炎症时温度会高于正常值。试验品用于患眼时的相变时间更短，黏度在更短时间内快速增大，眼内生物利用度更好。

2.4　热可逆性

见图6，7。

由图6可见，试验品吸光度在7，10，15，20℃时随着时间延长逐渐降至接近液体时的吸光度，25℃则只能降至原来的一半即维持不变。文献报道，国外类似产品在15℃时降至原来的一半即维持不变，与试验品25℃时的变化相似，而7，10℃时则随着时间延长逐渐降至接近液体时的吸光度，与试验品在7，10，15，20℃时的变化相似。

由图7可见，试验品由凝胶.溶液转变的快慢与温度高低、传递快慢密切相关。温度较低，时间较短时如水浴7℃45 s、10℃105 s、15℃150 s即达到了溶液状态的吸光度；20℃时需900 s才达到溶液状态的吸光度。25℃120 s时才达到成凝胶时吸光度的一半，240 s后变化很慢，900 s和240 s时的吸光度基本一致，这些结果与图6的结果一致，只是大大缩短了所需时间。

上述结果表明，试验品在温度降至25℃以下即具有溶液状态的性能，表明其可逆性更好，进一步缩小了相变范围，有利于产品贮存。本品可在普通条件下贮存，大大节省了运输和贮存费用。

外眼部滞留性试验中，同时设立2个对照组：对照组一，基质具有相当的黏度但不具有在位凝胶化特点；对照组二，基质为人工泪液，用正常家兔验证其外眼部滞留性。测定结膜囊内泪液中药物浓度的结果表明，用药后15min即形凝胶的各时间点结膜囊内泪液中药物浓度均明显高于单纯黏度组和一般滴眼液组，尤其在给药5 min内，与单纯黏度组和一般滴眼液组比较均有显著差异；给药7 min时与单纯黏度组比较没有显著差异，但仍显著高于一般滴眼液组；在各时间点单纯黏度组均高于一般滴眼液组，但两者没有显著差异。提示即形凝胶点眼后，阻止了结膜囊内泪液对药物的排出，延长了药物在角膜前表面的滞留时间，而且此作用不是单纯增加黏度所能达到的。以其他基质为基础成型的眼用即形凝胶的外眼部滞留实验研究得到了类似结果。

甲基纤维素水溶液受热凝胶化温度受很多因素的影响，包括盐离子浓度，这是它作为药用材料的特性之一。以一定速度加热甲基纤维素水溶液生成凝胶，甲基纤维素聚合度和浓度与凝胶化温度相关，且添加离子后凝胶化温度产生变化，但均未实现在人体体温附近形成相变。根据我们的研究，甲基纤维素在不同盐离子浓度影响下溶液.凝胶转移温度可能与甲氧基的量有关。根据这一特性，使用符合规定的甲基纤维素和盐并调节两者浓度实现了这种组合在人体体温附近快速凝胶的特点，这在国内外尚属首次。在此基质组合物的基础上，我们继续研究了它与多种不同药物的适应性，完成了眼科多种药物新制剂的研究和开发。在基质流变学、凝胶化温度、相变温度、热可逆性、外眼部滞留等特性的研究基础上，认为专利一处方产品相变温度更接近于眼内温度，能够快速形成凝胶，且可逆性好，适宜眼内给药特点，是一新型眼科药物制剂。