肿瘤干细胞与肿瘤治疗的新靶点

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随着干细胞生物学的发展以及对肿瘤发生机制认识的不断深入，越来越多的证据显示肿瘤可以看做是干细胞生长调控机制失调产生的异常组织器官。肿瘤中存在的少部分具有无限增殖潜能的肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、转移的根源。肿瘤干细胞是具有如下特点：在肿瘤中所占比例极少（0.1～4%）；极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞；不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤；具有与非致瘤细胞不同的表面标志。

关于肿瘤干细胞的起源，一种认为肿瘤干细胞起源于正常干细胞，干细胞不断积累了基因突变，最终转化为肿瘤干细胞。另一种认为肿瘤干细胞起源于重新获得干细胞特性的祖细胞或已分化的细胞，这些细胞在一次或多次基因事件中获得了自我更新和分化潜能，转化为肿瘤干细胞。临床上肿瘤干细胞对放疗及化疗药物不敏感，可能是肿瘤转移、复发的根源。

近年来越来越多的证据支持肿瘤干细胞的存在。1997年Bonnet在急性粒细胞白血病（AML）中分离出白血病肿瘤干细胞，其表面标记为CD34+/CD38-，只占急性粒细胞白血病细胞总数的0.2%，具有免疫缺陷鼠成瘤性。2003年AL-Hajj等在实体瘤乳腺癌中分离出具有CD44+/CD24-/Lin-/ESA+的一类细胞，把这类细胞移植到NOD/SCID小鼠乳腺的脂肪垫中，能够形成肿瘤，而且此肿瘤的表型与这类细胞来源的肿瘤的表形是一致的。随后，不断有从实体瘤中分离出肿瘤干细胞的报道。脑肿瘤、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌及胰腺癌中肿瘤干细胞相继被分离鉴定出来，强有力的支持了肿瘤干细胞学说。

上世纪末以来，靶向治疗是一热门话题，新靶向治疗药物不断涌现为肿瘤治疗提供了全新的理念和方法。靶向治疗的关键是筛选出治疗靶点。随着研究的深入，近年人们试图从对正常干细胞及肿瘤干细胞自我更新的信号传导通路的研究中，发现有效的肿瘤治疗靶点。

调控肿瘤生长、增殖的Wnt，Notch，Hedgehog，Bim-1信号传导通路均在肿瘤干细胞的自我更新发挥着重要的作用。一些转录因子OCT4,SOX2,NANOG被证实在胚胎干细胞的自我更新和胚胎的早期发育中发挥着重要的作用。研究证明各种信号通路，基因和转录因子构成了调控干细胞自我更新的微环境，在这种微环境中，各种因子相互作用，共同维持着干细胞的自身稳态。微小RNA(miRNAs)可能在各种因子的相互作用、相互调节中发挥着重要作用，其机制尚需进一步深入研究。

在对肿瘤癌干细胞信号传导通路的靶向治疗研究中，已经有新药在研发中或进入I期临床试验。如MERCK公司针对NOTCH通路的靶向药物Gamma Secretase Inhibitor治疗乳腺癌，针对HEDGEHOG通路的药物有Infinity公司研发的Cyclopamine(smoothened inhibiteos)，以及针对P53的MDM2 Inhibitor（Ascenta公司）。2007年宋尔卫等在《cell》发表文章，报道在小鼠试验，发现“let-7”-miRNA干扰，可明显抑制乳腺肿瘤干细胞(BT-IC)，使其在体外和体内的自我增殖能力、多向分化和成瘤能力均显著下降。

肿瘤干细胞的分化与肿瘤的诱导分化治疗，同样是肿瘤治疗的另一策略。使用全反式维甲酸作为诱导分化剂治疗急性早幼粒细胞白血病，能使大约90%新诊断患者获得完全缓解，超过70%的病人可以获得治愈。维A酸对实体瘤的治疗研究目前尚在体外实验阶段，在胚胎细胞，畸胎瘤，黑色素瘤可诱导肿瘤细胞分化；维A酸还可参与化学预防，在肺癌，头颈鳞癌等的癌前病变预防，避免第二肿瘤发生等，取得了一定成效。组蛋白去乙酰酶(HDAC)拟制剂是另一类诱导细胞分化剂，在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积，提高p21基因的表达水平，抑制肿瘤细胞的增殖。可用于多种恶性血液病及实体瘤的治疗。SAHA在Ⅰ期临床研究中，取得了较好的抗肿瘤效果。

肿瘤干细胞的研究已是当前肿瘤研究的热点。无论在肿瘤的患病风险评估，早期诊断，靶向治疗，肿瘤预防，还是肿瘤药物研发及疗效评价方面，肿瘤干细胞理论都将带来新的启示。如何有效的针对肿瘤干细胞而不损害正常细胞或干细胞将是肿瘤靶向治疗的难题，有待进一步深入研究。