肥厚型心肌病诊断和治疗研究进展
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中图分类号：R542.2文献标识码：A文章编号：1009_816X（2012）06_0485_03
DOI：10.3969/j.issn.1009_816X.2012.06.21肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是一种不明原因的以左室肥厚为特征的疾病，且不伴有心室腔扩大，除外了其他引起心脏肥厚的心血管或全身疾病［1］。HCM多为常染色体显性遗传，发病率约1/500，病死率1％～2％，可在任何年龄段发病，是导致青少年猝死的常见原因之一［2］。HCM具有发病年龄、发病程度和猝死风险等临床表型多样性的特点，因此临床医生应加强对HCM的认识，提高诊断水平，改善预后。
1遗传的影响HCM被认为是由编码肌小节和其它肌纤维蛋白的基因发生突变引起的［1］。个体间表现的多样性与基因的异质性相关，目前在已经明确导致HCM的8个基因中发现至少1400个突变位点［3］。8个明确导致HCM的基因为β_肌球蛋白重链（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）、肌钙蛋白T（TNNT2）、肌钙蛋I（TNNI3）、α肌球蛋白（TPM1）、肌动蛋白（ACTC）、调节轻链（MYL2）和基本轻链基因（MYL3）。其中，β_肌球蛋白重链（MYH7）和肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）基因突变所致的HCM约占病例总数的80%［4］。一个基因的两个等位基因中一个（或单体）发生突变足以引起HCM。Kelly［5］等人还在某些个体中发现了多基因突变，这些多基因突变的患者临床表现更为严重，包括疾病的发病较早，疾病的并发症进展迅速如心脏急性衰竭。虽然没有确定，但多个基因突变可能是HCM严重程度的标志。在HCM患者中还存在其他的基因突变，但目前还没有充分证据表明这些基因突变能够引起肥厚型心肌病，随着研究的进展，会发现更多的致病基因。目前已发现的多种基因和多个突变位点不仅可以用来探究该病的发病机制，也可作为未来的治疗靶点。运用分子遗传学来指导肥厚型心肌病的诊断与治疗，为HCM的治疗带来了新的曙光。
2遗传检测策略及家庭筛查HCM遵循常染色体显性遗传，因此，患者一级亲属有50%的机会携带突变基因。由于HCM的突变高度显性，携带有突变基因的人一生中有95%的可能出现肥厚型心肌病的临床表现（表型阳性）［1］，我们可以通过基因检测对遗传状况进行明确诊断，同时也可对肥厚型心肌病患者家属进行鉴定。基因检测应针对整个家族而不仅仅是针对个体。对于一个确定了基因突变的家庭，强烈建议家庭成员在进行基因检测之前进行遗传咨询，充分了解测试结果的优缺点。在基因检测的过程中，可发现有基因突变（基因型阳性）而无心肌肥厚（表型阴性）年轻的家族成员，由于表型表达和外显突变率是年龄依赖的，随着年龄的增长，突变携带者的临床症状才逐渐显现，因此对此类人群建议通过体格检查、心电图和二维超声心动图或心血管磁共振（MR，CMR）定期进行临床筛查，见表1。
1.过早死亡的恶性HCM家族史，或其他不良并发症
2.患者是在激烈训练中竞技运动员
3.出现症状
4.其他临床表现怀疑早期左室肥厚每12～18个月
检查出现症状或至少间隔五年检查一次，有恶性临床表现和迟发肥厚型心肌病家族史的患者，应缩短时间间隔。注：*当未能识别病理突变或基因检测结果含糊不清或没结果时。
+年龄需要考虑到个体生理发育的差异，在部分患者可能很早就要进行筛选。初步评估应不迟于青春期早期。3HCM诊断肥厚型心肌病是一种临床症状多样化的异质性心脏疾病，每一个HCM患者的症状与体征都有很大程度的不同，大多数患者的主要症状表现为渐进性的气短、呼吸困难、胸痛、乏力及心悸。呼吸困难和胸痛是最常见的症状，但多数患者可长期无明显症状，最后导致猝死成为该病的首发和惟一表现。超声心动图作为确诊肥厚型心肌病的重要手段，它可以提供肥大的分布和严重程度、左心室空腔尺寸，并评估左心室收缩和舒张功能、心室流出道梗阻和二尖瓣返流。临床上通常认为超声提示最大左心室壁厚度≥15mm可诊断为肥厚型心肌病，13mm至14mm为临界值，特别是伴有其他因素的情况下（如HCM家族史）。由于超声心动图不能反映青春期前的心肌肥厚，而大多数HCM的临床症状直到中年以后才逐渐显现，因此建议HCM的一级亲属青春期之后定期进行超声心动图检查［6］。最近，心血管磁共振（CMR）在诊断肥厚型心肌病方面使用频率逐渐增加，与超声心动图相比，CMR［7］具有高空间分辨率，能够重建左心室三维结构，并能精确定义肥厚心肌的分布及类型；可以任意切面显示，观察无死角的特点，可以探查到超声所不能发现的解剖结构，特别是右心室和左心室心尖部的结构；能清晰显示造成左心室流出道梗阻的肌结构，为外科室间隔手术提供了重要的依据；后期钆增强（LGE）CMR能进一步界定心脏肥大和纤维化的范围和严重程度，以帮助评估患者猝死的风险。肥厚型心肌病的CMR诊断标准［8］：（1）室间隔和/或室壁肌局限性或普遍性肥厚，收缩末期厚度在15.0mm以上，与其同层面左心室后壁或正常心肌厚度的比值＞1.5∶1；（2）肥厚的室间隔和室壁肌与正常心肌的核磁共振信号相同，呈均匀一致的中等信号强度；（3）肥厚心肌块向左心室腔内突出，致室腔缩小、变形和/或流出道梗阻；（4）肥厚心肌收缩期增厚率下降（T
4心源性猝死（SuddenCardiacDeath，SCD）危险管理HCM是35岁以下的无症状年轻患者（包括竞技运动员）发生心源性猝死（SCD）最常见的原因，猝死率每年1％［9］。可用药物如β受体阻滞剂或胺碘酮预防SCD的发生，但这不是最有效的保护方式。研究发现［10］，对于高风险的HCM患者植入ICD能最有效的预防猝死和延长患者生命，这种方式优于经验性药物预防猝死。HCM患者是否安装ICD需要根据其个人的危险因素的数量，依赖于医生对HCM患者整体临床情况的综合判断，更重要的是取决于患者对其病情的认知。对既往有发生心脏停搏、心室颤动或有血流动力学障碍的室性心动过速的HCM患者，推荐植入ICD。对于有≥1个危险因素的应该植入ICD，对于未植入ICD、但被确认有SCD的危险因素，应该进行定期（每12至24个月）危险分层，见表2［1］。
表2心源性猝死（SCD）危险因素
危险因素其他潜在的SCD的危险因素1.有心室颤动、猝死或持续的室性心动过速病史
2.SCD的家族病史
3.昏厥
4.非持续性室性心动过速：在心率≥120次／分出现3个或更多次连续心室异位搏动。
5.最大左心室壁的厚度：大于或等于30mm
6.运动时血压反应异常：短暂的运动后血压上升
2.CMR成像出现LGE
3.左室心尖室壁瘤
4.基因突变5药物治疗目前内科药物为HCM的一线治疗，最常用β_受体阻滞剂和钙离子拮抗剂（CCB）来改善舒张功能不全、供-需不平衡引起的缺血及微血管病变，从而控制胸部不适和劳力性呼吸困难等心衰症状。对于β阻滞剂和维拉帕米单独或联合使用无效的梗阻性HCM患者，可加用丙吡胺缓解患者心绞痛或呼吸困难的症状。应避免使用正性肌力药物及减轻心脏前负荷的药物。心房颤动（AF）在HCM患者中是常见的，随着年龄增长和左房容积的增加，发生率上升［4］。AF是引起肥厚型心肌病症状、发病和死亡的重要原因，可作为提示预后不良的指标，包括肥厚型心肌病相关的心力衰竭、死亡和中风的风险［11］。对于房颤的HCM患者，推荐给予抗凝治疗，即使只发现阵发性房颤。目前肥厚型心肌病的药物治疗多基于观察性结果，没有特异性，并不能够预防和逆转左室肥厚的发生。
6手术治疗有严重耐药症状和左室流出道梗阻的HCM患者或左室流出道压力阶差静息时≥50mmHg或激发后压差>100mmHg并且经内科治疗无效的有明显症状的HCM患者，可进行有创性治疗，主要包括室间隔心肌切除术和室间隔心肌消融术。症状严重、药物治疗无效的梗阻性HCM患者可首选室间隔心肌切除术，尤其是年轻、较健康的成年患者，而对于有手术禁忌或风险高的患者（尤其是老年患者）可选用室间隔心肌消融术。对于室间隔厚度接近或超过30毫米患者，不能或很难从室间隔心肌消融术中受益，可以在直视下进行室间隔心肌切除术，解决左心室流出道梗阻的解剖或二尖瓣装置异常等问题。室间隔心肌切除术后患者的临床症状和血流动力学可立即得到改善，而室间隔心肌消融术后会延迟3个月，但两者的术后症状改善程度及术后全因死亡率和猝死率基本是无差异的［12］。然而，这两种手段均不能延长患者的生命和降低SCD的发生。室间隔心肌消融术后完全性房室传导阻滞发生率高［13］，永久性植入起搏器的可能性高于室间隔部分切除术后的4～5倍。由于目前缺少室间隔心肌切除术与室间隔心肌消融术的随机对照研究，对于两种手术方式的选择主要取决于患者。室间隔切除术或室间隔消融术后建议继续使用药物治疗来改善相关症状。
7未来展望HCM是一种有多种临床和基因表现的复杂性疾病。该病发病率较高，该现状提示我们在平时临床实践中急需建立肥厚型心肌病中心，致力于肥厚型心肌病的管理，同时利于组织多中心临床试验，找出更有效的治疗方法。进一步的研究应对SCD进行更精确的危险分层，明确基因型与表型的关系以及基因突变到疾病发生过程中的分子机制，研究如何从通路中阻断表型进展，发现新的方法去预防HCM的发生、逆转心肌肥厚，从根本上治疗其并发症。
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（收稿日期：2012_7_9）