小檗碱降糖降脂的有效性及安全性研究进展
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【中图分类号】R56 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）03-0423-01
【摘要】：小檗碱，有治疗高血糖、高血脂等作用，目前对其作用及相关机制研究较多，本文就小檗碱降糖、降脂的有效性及安全性进行综述，为进一步研究小檗碱对2型糖尿病患者的降糖、降脂等作用及机制提供参考。
【关键词】：小檗碱，2型糖尿病，高血脂
小檗碱（Berberine，BBR）是一种异喹啉，广泛存在于小檗科能许多植物中，是中药黄连的主要有效成分之一，故盐酸小檗碱又称黄连素。小檗碱常作为胃肠道抗感染药，研究发现，小檗碱具有降血糖、降血脂、抗心律失常等药理作用。目前，小檗碱用于治疗高血糖、高血脂相关研究较多，本文就小檗碱降血糖及降血脂的有效性及安全性进行综述。
1 小檗碱的有效性研究
1.1 小檗碱降血糖作用
黄连素通过抑制肝脏糖异生，促进外周组织葡萄糖降解，促进胰岛β细胞再生和功能的恢复，增加胰岛素敏感性并改善胰岛素抵抗等共同发挥降血糖作用[1]。陈远航等[2]用黄连素治疗4 3例糖尿病患者，临床有效率8 1 .3 9%，对照组3 0 例用达美康治疗，临床有效率为80.00%，两组疗效均明显，但组间无明显差异。朱卫东等[3]选取200例初诊断的2型糖尿病患者，予黄连素0.3g/次，3次/d口服，治疗后观察疗效，发现用药后第十天有效率50%，第15天有效率65%，第20天有效率80%，第30天有效率90%。任毅[4]对61例初发2 型糖尿病患者进行了治疗观察，对照组30例饮食运动治疗，实验组饮食运动基础上加服黄连素0.3g/次，3次/d，12周后黄连素治疗组空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）较对照组明显下降，证明黄连素降血糖作用颇佳。殷松楼等[5]也观察了盐酸小檗碱对初诊2型糖尿病患者血糖及胰岛素的影响，治疗组在对照组二甲双胍1.5g/d的基础上加用盐酸小檗碱0.3g/次，3次/d，疗程6个月后，治疗组空腹及餐后血糖，HbA1c水平较对照组下降，差异有统计学意义。对口服二甲双胍疗效差的2型糖尿病患者加用小檗碱后的临床疗效观察发现，加用口服小檗碱0.6-0.8g/次，3次/d，饭前30min服用，治疗6-8周后，患者空腹、餐后2h血糖及HbA1c水平均明显下降，且无低血糖及明显胃肠道副反应发生[6]。对2型糖尿病的60例患者采用自身对照法进行治疗，首先单纯饮食疗法1个月以上，如血糖、尿糖测定4次无改善，加服黄连素，0.3-0.5g/次，3次/d，每次服用量根据三餐前血糖水平定期调整，空腹血糖小于8.33mmol/L，每次服用0.3g；血糖8.33-13.90mmol/L，每次服用0.4g；血糖大于13.9mmol/L，每次服0.5g，疗程1-3月，总有效率90%[7]。
1.2 小檗碱降血脂作用
大量研究证实黄连素是一种新的调脂药，降低血清胆固醇、甘油三酯的含量，提高机体抗氧化能力，但具体机制尚不清楚。黄连素可通过磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途径抑制肝细胞内脂质合成，显著减少肝脏的脂质储存[8]。黄连素还能抑制LDL-C的氧化修饰及ox-LDL造成的内皮功能紊乱[9]。魏敬等[10]将盐酸小檗碱用于伴脂肪肝的2型糖尿病患者，发现其可有效改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，具有调脂、降酶及降糖功效。房辉等[11]将血脂异常的心血管病患者118例分为治疗组（75例）和对照组（43例），治疗组给予小檗碱，对照组予辛伐他汀治疗，发现小檗碱不但有显著降低TC、TG作用，且对糖尿病和脂肪肝有确实疗效，是有效的调脂降糖药物。Zhang等[12]将116例患糖尿病和代谢紊乱症患者分两组，分别接受小檗碱治疗和安慰剂3个月后，小檗碱组三酰甘油从2.51±2.04mmol/L 降至1.61±1.10mmol/L，总胆固醇从5.31±0.98mmol/L降至4.35±0.96mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇从3.23 ±0.81降至2.55±0.77mmol/L，与对照组有显著性差异。Yin[13]研究发现小檗碱治疗组血浆三酰甘油及血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖等都有显著下降，试验期间，除2 0 名（34.5%）患者出现短暂的胃肠道不良效应外，所有患者均未出现肝肾功能损害。试验表明，黄连素是一种有效的口服降糖药并有益于血脂代谢。
张静[14]研究了黄连素联合维生素E烟酸酯治疗血脂异常，治疗组黄连素0.5g，2次/d加维生素E烟酸酯0.1g，2次/d治疗60例血脂异常患者，对照组予辛伐他汀20 mg，1次/d治疗58例血脂异常患者。结果治疗组TG、LDL及HDL达标率和改变幅度均显著优于辛伐他汀对照组，对TC的降低与辛伐他汀组没有显著性差异，且治疗组的副作用和患者依从性显著优于辛伐他汀对照组，每日患者的费用亦显著低于辛伐他汀对照组。研究表明，黄连素联合维生素E烟酸酯对血脂异常者是一种有效、安全和经济的治疗组合。
2 小檗碱的安全性研究
研究发现，小檗碱在40mg/kg浓度时已有明显的降血糖作用，该剂量相当于其半数致死量的l/10，且其作用时间长达5-6h，提示黄连素的应用较为安全，作用持续时间也较长[15]。动物试验中，兔静脉和肌肉注射2mg/kg及口服50mg/kg小檗碱后，血浆浓度峰值均在umol/L范围内，经48h和5.5h的累计测定，分别有4.93%和0.5%的药量从尿和胆汁中排除；对大鼠的研究发现，口服100mg/kg小檗碱后，经24h累计测定，仅有0.043%的药量从尿中排除[16，17]。小鼠口服小檗碱和含等量小檗碱的黄连粉后，血药浓度峰值在2h后出现，降血糖作用于2h最强，黄连粉作用优于小檗碱；小檗碱在各脏器分布以肝脏最高，心、肾及胰脏次之，其次是肺和脾脏，服用黄连粉的小鼠各组织药物含量也高于小檗碱组，均提示黄连粉中的其他成分有可能促进小檗碱的吸收，在生物效应方面也可能有一定的协同作用[18]。
目前对小檗碱的最终代谢途径尚不清楚，其在体内的分布、代谢及消除等也有待深入研究。
对200例2型糖尿病患者口服黄连素后l、2、3个月分别查血常规、肝和肾功能、心电图等，与用药前相比均无明显变化[3]。陈玲对黄连素治疗2型糖尿病组与对照组发生严重恶心、呕吐、腹泻等不良反应进行观察，54例对照组予饮食运动、二甲双胍0.5g/次，3次/d的常规治疗，53例实验组常规治疗外，同时联合黄连素口服，3个月后实验组2例、对照组3例分别发生不良反应，差异无统计学意义，而常规治疗联合黄连素口服治疗的实验组治疗后血糖控制有效率高达98.11%，对照组92.59%，差异有统计学意义[19]。
对黄连素治疗2型糖尿病安全性系统评价的研究发现7个研究报告了研究过程中的不良反应，均无低血糖反应，而主要是便秘、腹泻等胃肠道反应，其中详细报告不良反应例数的研究中，实验组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义[20]。
此外，黄连素不仅能安全、平稳持久降糖，黄连素对心血管系统还有明显的抗心律失常、正性肌力、降低血压、降血脂、抑制血小板聚集等作用，而这些均为糖尿病患者最常见的并发症。
临床应用黄连素治疗2型糖尿病有效性明显，且常规用量未见毒副作用，可在临床中广泛用于高血糖及高血脂等的治疗，口服黄连素的推荐剂量为0.9g/d，而目前也有报道很多超过这个剂量达到1.5 g/d，甚至更多。目前虽没有加大剂量引起低血糖及其他毒副作用报道，但大剂量长期用药的安全性未见报道。随着目前2型糖尿病及脂代谢紊乱等代谢性疾病的增多，寻找安全有效的降糖、调脂及防治并发症药物具有重要意义，随着临床积极应用和实验的深入研究，黄连素应用前景将更广阔。
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