甲钴胺对糖尿病视网膜病变患者高同型半胱氨酸血症的影响
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【摘要】 目的：观察血浆高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia,Hcy)与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）的关系及甲钴胺对其影响。方法：110例2型糖尿病（T2DM）分为2组：DR组80例、非糖尿病视网膜病变（NDR）组30例，另设正常对照组30例，测定3组血浆Hcy水平，并对DR合并高Hcy血症的患者分为甲钴胺治疗组及对照组，治疗组给予甲钴胺进行干预治疗，一次500μg，每日3次，连用8周，8周后再次测定两组血浆Hcy水平。 结果：T2DM患者Hcy水平显著高于正常组(P
糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见和严重的微血管并发症，是糖尿病人致盲的主要原因之一。糖尿病微血管病变的发病机制至今尚未完全阐明。近年有研究显示蛋白质、氨基酸代谢异常糖尿病微血管病变的发病中有重要作用，高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia,Hcy)血症是DM血管病变的独立危险因素[1,2]。本研究检测健康人、2型糖尿病( T2DM)及并发DR患者血浆Hcy水平，并对DR合并高Hcy血症患者采用甲钴胺(弥可保)进行干预治疗，以观察血浆Hcy水平与DR的关系及甲钴胺对Hcy血症的疗效。
1 资料与方法
1.1 对象
自2008年12月～2010年6月在我院内分泌科收治的T2DM患者110例，符合1999年WHO的糖尿病诊断和分型标准，其中80例患者经散瞳眼底检查及眼底荧光造影检查确诊为DR患者(包括背景性视网膜病变和增生性视网膜病变)，为DR组，男32例，女48例，年龄43～71岁，平均51.6±7.3岁；其余30例T2DM患者无视网膜病变，为NDR组，男11例，女19例，年龄44～72岁，平均53.3±7.6岁。正常对照(NC)组30例，为我院健康体检者，男14例，女16例，年龄43～72岁，平均50.1±7.2岁，血脂正常，无心、脑、肝、肾等器质性疾病，两组均除外甲状腺疾病，无家族性高Hcy血症，且所有研究对象近3个月内均未服用叶酸、VitB12和VitB6。两糖尿病组和对照组年龄及男女性别分布具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 血浆Hcy的测定：受检者于晨空腹抽取外周静脉血2ml，加入预冷的EDTA抗凝管中，在4℃分离血浆置-70℃保存，待标本收集全后采用酶联免疫分析法(试剂为美国 BPB公司产品) 测定血浆Hcy，已提供标准物和质控物。
1.2.2 一般生化指标的测定：血糖(空腹和餐后2 h) 、血脂(胆固醇、甘油三酯)、肾功能和糖化血红蛋白等生化指标采用美国雅培全自动生化仪测定。
1.2.3 治疗方法 DR合并高Hcy血症的患者72例，随机分为甲钴胺治疗组及对照组，治疗组在常规治疗基础上给予甲钴胺（商品名：弥可保，日本卫材株式会社，批号：0006715）进行干预治疗，一次500μg，每日3次，连用8周，8周后再次测定血浆Hcy水平。
1.2.4 统计学方法 所有数据采用SPSS14.0软件进行分析，计量资料以表示，各组均数间比较采用ANOVA分析，P
2 结果
2.1T2DM患者与正常对照组一般资料比较 T2DM患者与正常对照组年龄、性别、血压、TC、TG比较无统计学差异（P>0.05）；甲钴胺治疗组和对照组患者糖尿病病程、视网膜病变程度、治疗前后HbA1c、血糖水平组间比较无统计学差异（P>0.05）。
2.2T2DM患者组与正常对照组血浆Hcy水平比较 T2DM患者组血浆Hcy水平(19.3±2.7)μmol/L显著高于正常对照组(8.3±1.9)μmol/L (P
2.3甲钴胺对DR合并高Hcy血症患者血浆Hcy水平影响
DR合并高Hcy血症患者72例，随机分为甲钴胺治疗组及对照组，甲钴胺治疗8周后，血浆Hcy水平降低，与对照组及治疗前相比，差异有显著性意义(P
表1 甲钴胺对血浆Hcy水平影响(,μmol/L)
注：与对照组比较，*P
3 讨论
Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，在人体内不能合成，由蛋氨酸在体内去甲基化生成S-腺苷水解后生成。其生理作用是维持机体内含硫氨基酸的平衡，主要影响内皮和平滑肌细胞功能，影响血管壁的结构和血液凝固系统。有研究表明，Hcy可直接或间接影响血管内皮细胞的结构和功能，造成内皮细胞功能障碍，促进平滑肌细胞增殖、迁移，促进血小板聚集，改变血液凝固状态，增加纤维蛋白酶生成及促进脂质过氧化反应等，引起动脉粥样硬化和血栓形成，从而导致了血管病变的发生发展[3,4]。
T2DM慢性并发症主要包括大血管病变及微血管病变，研究表明血浆Hcy水平与T2DM慢性并发症有关，Hcy是糖尿病血管病变的独立危险因素[5,6]。本研究显示，T2DM患者血浆Hcy水平显著高于正常对照组(P
遗传因素和B族维生素缺乏被认为是高Hcy血症的最主要原因，遗传因素主要与Hcy代谢相关酶有关，Hcy代谢相关酶：蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶等遗传性缺陷致酶活性降低是引起血浆Hcy浓度增高的重要原因之一。影响血浆Hcy浓度的环境因素较复杂，代谢底物蛋氨酸来源过多及代谢酶辅因子叶酸、VitB12或B6缺乏均可引起血Hcy增高。体内Hcy有两条转归途径：（1）由四氢叶酸提供甲基，VitB12作为辅酶，在蛋氨酸合成酶作用下，Hcy可发生甲基化，再合成蛋氨酸；（2）少部分在胱硫醚合成酶催化下，VitB6作为辅酶，与丝氨酸缩合成胱硫脒。因此，B族维生素缺乏时，可导致Hcy在体内的蓄积，是造成高Hcy血症的重要原因，这也是临床应用B族维生素治疗高Hcy血症的机理。糖尿病患者由于糖代谢异常和胃肠吸收功能障碍，可导致患者体内VitB12缺乏，有研究表明，VitB12、叶酸水平越低，血浆Hcy浓度越高[9]，提示补充VitB12可降低血浆Hcy水平，进而对DR发挥治疗作用。
甲钴胺是VitB12的第4代产品，其在中央钴分子上结合了一个甲基基团，其甲基化的官能基可参与身体中生化甲基转移作用，对核酸、蛋白质及脂肪的新陈代谢有促进作用。因其结构的特殊性，其生物学活性及细胞的吸收率明显高于普通的VitB12。本研究结果显示：DR合并高Hcy血症患者应用甲钴胺可显著降低血浆Hcy水平，与对照组及治疗前相比，差异有显著性意义(P
本研究观察例数较少，时间较短，需进一步积累临床资料，以利正确阐明甲钴胺对DR合并高Hcy血症的治疗作用，其具体机制有待进一步阐明。
参考文献
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