雄激素缺乏对心血管疾病的影响
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雄激素是体内C-19类固醇物质的总称，对维持生殖机能和机体的发育有重要作用。男性血浆中具有生理活性的雄激素几乎全是睾酮(T)，95%以上的T均由Leydig细胞合成和分泌，分泌率0.24mol/24h，其分泌受LH和LHRH参与的下丘脑-垂体-性腺轴的调节。生物有效性睾酮在50岁下降50%，至70岁降至20%。国外报道50%以上老年心血管患者血浆T水平低于该年龄组正常范围。血清低密度睾酮严重影响人的健康，如肌力减低，骨质疏松，心血管疾病发生增加(可导致血脂代谢絮乱、血流动力学改变等)［1］。
早期人们认为雌激素有益于防治动脉粥样硬化(AS)和冠心病(CHD)等心血管疾病：①冠心病的发病和危险因素与性别有直接关系，男性冠心病发病率是女性发病率的2倍；②女性冠心病在45岁前明显低于男性，而45-55岁之间冠心病急骤增加，到75岁女性随年龄增加雌性激素由正常到绝经后代谢絮乱到逐渐减低的过程有关；③有许多机制证实雌激素可以改善冠脉供血，增加高密度脂蛋白，有利于冠心病与动脉粥样硬化的防治。进而提倡雌激素替代疗法治疗冠心病。1939年Ewards在治疗去势术男性患者时偶然发现睾酮的血管舒张作用，1942年Walker首先报告肌注睾酮能缓解男性冠撞动脉性心脏病(CHD)的心绞痛［2］，Framingham等人研究却证明应用雌激素虽不增加死亡率，雌激素替代治疗并不能减少有CHD妇女的心血管事件，也不能减慢他们动脉粥样硬化进展［3］，反而增加CHD危险性。近年人们更多关注雄激素与心血管疾病发生发展的相关关系，国内外关于雄激素与心血管疾病的研究不断增加，多数试验研究显示雄激素对心血管系统有保护作用［4］，雄激素对心血管系统的作用途径十分复杂：通过影响脂质、糖代谢，胰岛素抵抗、凝血纤溶系统及血小板功能。血管内皮、血管平滑肌、单核-巨噬细胞、血管张力。引起炎性反应介质释放以及雄激素受体数量及功能的变化来调节心血管系统功能，并影响AS的发生与发展。本文将结合文献对雄激素和雄激素缺乏与心血管疾病的关系进行评述。
1雄激素对心血管的作用
1.1睾酮对动脉血管的扩张作用睾酮有直接扩张离体或在体的动物冠脉血管作用，扩张血管的机理研究尚存在争议。Webb等进行了睾酮对人体观察，睾酮在给予生理剂量下可以扩张冠脉血流(增5.5%)并且增加冠脉血流(增加17.4%)，其作用相当于钙拮抗剂(地尔硫卓)对血管扩张作用的一半，钙拮抗剂可以使血管扩张10%，血流增加30%。睾酮的这种作用机制不是通过乙酰胆碱引起的冠脉血流改变或血管舒缩，而是直接对钾离子通道的调节使血管扩张［5］。
Johes研究表明其扩血管作用是睾酮通过与睾酮受体结合而促进NO释放增加前列腺合成来扩张冠状动脉血管改善血流，睾酮的钙拮抗作用的归功于对抗电压予依赖性钙通道［6］。另外，睾酮可以经过芳香化酶转化为17-雌二醇，间接扩张血管。
但睾酮的扩张血管作用亦有局限性：动物试验表明高浓度的睾酮可诱发高血压［7］。多囊性卵巢综合征(PCOS)年轻妇女名的调查表明血液中总睾酮浓度与收缩压和舒张压力有正相关关系，但血中去氢表雄酮硫酸酯的浓度高度与收缩压和舒张压力无明显的相关关系［8］，目前的文献查新未发现其他疾病的睾酮水平与血压呈现正相关性。
1.2睾酮对血脂的作用血清中低密度脂蛋白(LDL)/高密度脂蛋白(HLD)、低密度脂蛋白、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白依次为动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素。研究发现血清睾酮含量与TC、TG、LDL浓度呈负相关，而于HDL浓度成正相关［9］。UyanikBs等研究基础雄激素水平低患者经口服睾酮120mg/d2月后，TC、LDL分别降低，HLD-C分别从（198±30.7）mg/dl降至（174±41.9）mg/dl［10］,而血清APOа1和APO无明显改变。睾酮的这种调脂机制可能为睾酮可以激活肝脏脂蛋白酶，从而使游离脂肪酸向外周组织转运，也可能是促进三羧酸循环酶活性，使游离脂肪酸进入三羧酸循环氧化。但生理剂量的外源性睾酮可引起HDL-C降低，LDL-C增加。因此雄激素对血脂净效应受多因素影响，要注意补充的安全性。
1.3雄激素对血管平滑肌和内皮细胞的作用研究发现雄激素可以显著抑制PGF2а导致的［Ca2+］i的增加，同时雄激素可抑制Ca2+导致的平滑肌收缩和［Ca2+］i的增加，这些作用主要是阻断电压依赖性Ca2+通道从而减少平滑肌细胞的［Ca2+］i。雄激素如何抑制Ca2+进入平滑肌细胞的机制仍需要进一步的调查和研究［5，11］。雄激素受体发现存在于血管内皮细胞，在分离的雌性兔的动脉和冠脉发现有睾酮可独立的内皮细胞舒张，血清总睾酮(TT)和甲基睾酮(MA)水平在患冠心病的妇女中明显减少，而在离体动物试验研究发现去氧睾酮(DNEA)可以抑制女性冠心病的发生，并且DHEA-S(用硫酸处理的睾酮衍生物)与心血管死亡事件呈负相关［12］。
1.4雄激素对巨噬细胞的作用雄激素(去氢表酮)可以抑制巨噬细胞在动脉内膜的聚集，抑制其摄取胆固醇，减少泡沫细胞形成，阻止巨噬细胞在局部产生自由基，防止平滑肌细胞向内膜转移，从而对抗AS。
1.5雄激素与凝血和纤溶凝血因素作为冠心病的危险因素近年来颇引起关注，凝血因素直接参与了AS的过程，这些凝血因素的变化和急性冠状综合征的发生有着密切的关系，雄激素缺乏：①当男性FT低时将会增加纤维蛋白酶原，这一因素参数研究证明与冠心病的发病有因果关系。可反应正在进行的动脉粥样硬化过程的炎性反应，可刺激平滑肌细胞迁移和增加，促进血小板聚集是急性冠脉综合征的诱发因素；②可增加vWF(因子VIII相关蛋白)，vWF增高表明内皮功能异常及血管炎性反应，可促进血小板黏附于受损血管壁，促使AS，增加心血管疾病的发生率。
雄激素可以增加纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-I)，PAI-I是血浆蛋白酶抑制剂，由内皮细胞和肝脏合成，受激素和神经调节雄激素可以使纤溶系统功能紊乱，易导致血管内栓形成和急性冠脉综合征［13］。
简言之，纤溶和凝血系统紊乱均可促进冠心病的发生，而雄激素缺乏会引起此系统紊乱。
1.6雄激素与血糖和糖耐量异常有关糖尿病、糖耐受量异常、胰岛素抵抗是冠心病的危险因素。临床研究发现血浆T及DHC-A水平与胰岛素水平，糖尿病发病负相关，口服雄激素后胰岛素敏感性增加，通过增加胰岛素生长因子-I水平，可减少胰岛素血症和胰岛素抵抗［14］。
1.7雄激素的正性肌力作用雄激素可通过增加细胞内的cAMP而起正性肌力作用，增加心肌收缩改善冠脉循环，改善心功能，抗慢性心力衰竭(HF)。药理学研究5а和5双睾酮与细胞内cAMP的关系，总体趋势为5а和5双睾酮的暴露时间在一定范围内，细胞内的cAMP浓度相应的提高，导致细胞内的蛋白磷酸化水平增高进而发生生物效应［15］。
2雄激素对心血管病患者的疗效
睾酮对CHD患者的疗效：可以改善心电图心肌缺血症象，心电图试验表明睾酮使男性ST段压低1mm所需时间延长20%，作用与CHD患者静脉推注异常型醇酯抗心肌缺血作用相似，冠状动脉造影显示冠状动脉内径舒张，血流增加。研究发现睾酮治疗均能缓解CHD的心绞痛症状，提高心绞痛阈值，尤其及时补充睾酮后可以显著改善运动后局部心肌缺血［16］。
睾酮抗AS作用研究发现可以使血管壁胆固醇含量降低，抑制损伤后动脉粥样斑块的发展，离体动物试验发现HDEA可以抑制巨噬细胞在动脉内膜的聚集，抑制胆固醇，减少泡沫细胞形成，减少自由基形成，防止内皮损伤，从而抗AS。
睾酮在生理剂量下补充可使血清I型纤溶酶原激活物剂(tPA)明显降低，从而对抗血栓性心肌病和心肌梗死。
雄激素治疗的注意事项：对生理剂量的雄激素(TU)补充治疗临床报道可以改善老年男性部分雄激素缺乏症(PADAM)的临床症状与生活质量，同时改善CHD的各项指标，与同类雄激素制剂比较，TU是较为安全有效的制剂。
但雄激素治疗也有不良反应，可刺激前列腺增长，尚无证据显示有诱发前列腺癌的危险。按1995年雄激素国际年会推荐的治疗规则，即如血清前列腺特异抗原(PSA)在正常上限，不给予雄激素治疗，治疗中PSA增加2.0mg/ml或每年增加0.75mg/ml应停用雄激素。
目前，对于雄激素与心血管疾病的研究在不断的拓宽和深入，有资料显示连续4周给予10名健康男性睾酮对其心血管系统没有发现明显的不良反应［17］。目前尚缺乏大规模的临床或试验观察，而且尚无雄激素补充治疗的大样本临床随机双盲研究，也没有可靠的数据显示长期服用睾酮的安全性［18］，甚至许多观点仍存在争议，少数体育运动员和健身运动员为了促进肌肉生长和提高成绩滥用雄激素制剂，然而滥用雄激素制剂对心脏有不良的、甚至是有毒床效应(如心室强直等)。这些都要求作进一步的研究和试验，以更好的指导临床治疗。
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