肿瘤标志物在胰腺癌早期诊断中的研究
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[摘要] 胰腺癌为高度恶性的消化系统肿瘤,由于解剖部位的特殊性,胰腺癌的临床诊断主要依赖于有创或费用昂贵的影像学检查。使用无创手段筛查可疑患者可以提高检查效率、降低医疗费用,血清肿瘤标志物及相关肿瘤基因与蛋白表达的检测为此提供了可能。本文从蛋白质类肿瘤标志物、糖类肿瘤标志物两个方面对胰腺癌的肿瘤标志物进行介绍。
[中图分类号] R735.9 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)02(c)-014-02
胰腺癌发病在全世界有逐渐增加的趋势,据Parkin等[1]报道,每年全球胰腺癌新发病例占全球癌症新发病例的2.2%,在癌症发病中居第13位。虽然手术治疗仍是胰腺癌最主要的治疗手段,但其5年生存率不足5%[2]。研究表明,早期胰腺癌手术切除率为90%以上,5年生存率可达37%[3]。肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质,或是宿主对体内新生物反应而产生并进入体液或组织中的物质。肿瘤标志物不仅与肿瘤诊断有关,也对监测肿瘤复发和转移、判断肿瘤治疗效果以及随访观察等均有较大价值,而且还为研究肿瘤的发生和发展机制开辟新的途径。因此,基于胰腺癌的早期诊断,对其肿瘤标志物的研究已成为基础和临床研究关注的热点和焦点。
1 糖类肿瘤标志物
正常细胞向癌细胞演变时胞内糖基化发生变异,导致细胞膜上的糖基序列发生改变。同时由于蛋白酶和糖基化酶活性增强,促使某些与癌细胞相关的富含碳水化合物的抗原物质脱落。因此,这些脱落物质含量的变化可以作为肿瘤诊断的手段之一。
1.1 CA199
糖链抗原CA199(carbohydrate antigen 199)是近年来研究发现的胰腺癌、胃癌等腺癌细胞上的相应抗原,研究表明,CA199对胰腺癌有高度敏感性及特异性,是胰腺癌临床诊断和实验研究最多、且应用价值较高的肿瘤标志物。
CA199在胰腺癌早期即可显示出较高的敏感性。Honda等[4]研究表明,CA199在所有胰腺癌患者(包括无临床症状的早期患者)中均>37 U/ml。如果CA199结合体重下降等其他临床症状,对胰腺癌的早期诊断的价值则更高[5]。同时,术前CA199水平对预后有一定的提示作用。Kobayashi等[6]的研究结果显示,术后4周内CA199水平没有下降或下降
1.2 CA242
CA242是由Lind等发现的一种唾液酸化的黏糖蛋白类消化道肿瘤相关抗原,其在胰腺癌细胞中的含量明显升高。Ozkan等[7]研究表明,胰腺癌患者中75%的患者CA242水平明显升高,而良性胰腺疾病患者中仅14.5%的患者有轻度升高,尽管CA242在诊断胰腺癌时敏感度比CA199稍低(75%与80%),但特异度较CA199高(85.5%与67.5%)。CA242诊断胰腺癌的灵敏度略低,但正确性显著优于CA199,因为CA242在许多良性疾病中较少升高,所以其临床符合率高,特异度和假阳性率好于其他肿瘤标志物,是一种比CA199更有价值的标志物,它的发现被认为是第三代胰腺癌标志物CA199的重要补充。
2 蛋白质类肿瘤标志物
癌细胞在其无限制的克隆增殖过程中必将伴随表型及基因型的改变,导致某些肿瘤相关基因及其产物过度表达。因此,可以通过检测这些过度表达的异常产物来早期诊断肿瘤的发生。
2.1 癌胚抗原
癌胚抗原(carcinoecmbryonic antigen,CEA)是一种分子量为150~300 kD的糖蛋白。研究表明,CEA诊断胰腺癌的特异度比CA199高(92%与80%),而灵敏度却较低(44%与75%)[8]。CEA在胰腺癌的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面有着重要的临床价值,但它属于非器官特异性肿瘤相关抗原,可见于多种恶性肿瘤,是一种广谱肿瘤标志物。因此,在胰腺癌的诊断过程中必须结合其他肿瘤标志物。
2.2 SPan-1抗原
SPan-1抗原是胰腺癌相关抗原的一种,是由日本郑容锡等在1985年发现的一种新的肿瘤标志物,其单抗是由Balb/c小鼠与产生黏蛋白的人类胰腺癌的一个细胞系统免疫作用产生的。研究表明,SPan-1抗原在诊断胰腺癌时,灵敏度、特异度和正确性均较高。血清SPan-1含量检测对于胰腺良、恶性肿瘤的鉴别有较高的临床价值。Kawa等[9]研究表明,尽管灵敏度与CA199相同,但其在胰腺癌的诊断和鉴别良、恶性上有明显优势。
3 结语
胰腺癌的早期诊断和治疗是提高疗效的最主要途径,CA199、CA242、CEA、SPan-1等是较有临床意义的肿瘤标志物,在胰腺癌早期诊断中具有非常重要的参考价值,无论在特异度和敏感度等方面都让临床工作者满意。然而必须指出的是,在早期诊断胰腺癌方面,任何一个肿瘤标志物单独使用都难以获得满意的结果,虽然联合检测可以提高灵敏度,但特异度却降低了,所以继续深入研究这些肿瘤标志物,以及积极探讨更有效的胰腺癌相关抗原都是较有意义的工作。
[参考文献]
[1]Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000 [J]. Int J Cancer,2001,94(2):153-156.
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[5]Tessler DA, Catanzaro A, Velanovich V, et al. Predictors of cancer in patients with suspected pancreatic m alignancy without a tissue diagnosis [J]. Am J Surg,2006,191(2):191-197.
[6]Kobayashi N, Fujita K, Fujisawa T, et al. Clinical features of long time survivors with unresectable pancreatic cancer treated by gemcitabine alone [J]. Gan To Kagaku Ryoho,2006,33(2):207-212.
[7]Ozkan H, Kaya M, Cengiz A. Comparison of tumor marker CA242 with CA19-9 and carcinoembryonic antigen(CEA) in pancreatic cancer [J]. Hepatogastroenterology,2003,50(53):1669-1674.
[8]Yamaguchi K, Nagano M, Torada N, et al. Urine diacetylspermine as a novel tumor marker for pancreatobiliary carcinomas[J]. Rinsho Byori,2004,52(4):336-339.
[9]Kawa S, Tokoo M, Oguchi H, et al. Epitope analysis of SPan-1 and DUPAN-2 using synthesized glycoconjugates sialyllact-N-fucopentaose Ⅱ and sialyllact-N-tetraose [J]. Pancreas,1994,9(6):692-697.
(收稿日期:2009-11-03)