让细胞改变命运

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2012年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院揭晓。因在细胞核重编程研究领域作出重大贡献，英国科学家约翰.格登（John Gurdon）和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka），共同分享了这一奖项。

大奖揭晓： 英日科学家折桂诺贝尔生理学或医学奖

斯德哥尔摩时间2012年10月8日11时30分（北京时间10月8日17时30分），举世瞩目的2012年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院揭晓。因在细胞核重编程研究领域作出重大贡献，英国科学家约翰·格登和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka），共同分享了这一奖项。

格登就职于英国剑桥大学以他的姓氏命名的研究所——格登研究所，山中伸弥则在日本京都大学和美国加州大学旧金山分校两地工作。两人可能获奖的预测早已广为传播。但也有推断诺贝尔奖可能先授予戈登，然后是从事克隆羊“多莉”研究的英国科学家伊恩·维尔穆特和基思·坎贝尔，再后来才会轮到山中伸弥。如今，坎贝尔已经作古，为维尔穆特鸣不平的呼声空前。

格登在一项被诺贝尔奖评审委员会称之为“经典”的实验中，发现细胞的特化是可以逆转的。这一实验首次证实了已分化细胞可通过核移植技术，将其重新转化为具有多能性的干细胞。1962年，格登的研究成果在英国《胚胎学与实验形态学杂志》上发表。

山中伸弥利用基因技术，通过对小鼠的成熟细胞重编程，诱导成功具有分化能力的诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，简称iPS细胞）。2006年，著名的美国《细胞》杂志发表了这一具有里程碑意义的研究成果。

诺贝尔奖评选委员会在当天的一份新闻稿中称，两位获奖者的成果具有奠基性意义。他们的发现，彻底改变了人类对生物发育和细胞特化的认识，改写了教科书，建立了新的研究领域。这不仅为再生医疗开创了新天地，也为整个医学研究的发展和疾病的诊断、治疗，带来了新的契机。

对于自己的获奖，格登在一份声明中说：“我非常感谢得到了这样的认同，并且很荣幸与山中伸弥一同获奖，我特别高兴地看到纯粹的基础研究已经被证明确实对人类健康福祉具有重要意义。”而山中伸弥则表示：“我感到非常高兴，同时也体会到巨大的责任。我毕生的目标便是将这种干细胞技术带到病床边，带到病患前，带到诊所中……”他这番话也说出了所有细胞核重编程技术研究者的心声。人们研究细胞核重编程的最终目的，就是让这项技术能够为人类的健康服务。

约翰.格登： 用“细胞核重编程”克隆出新动物

所谓“细胞核重编程”，就是将已经分化了的成年体细胞进行诱导，让其重新回到发育早期多能性干细胞状态，重新获得发育成各种类型细胞的能力。通俗一点讲，就是在细胞层面实现“返老还童”。

1962年，约翰·格登做了一个划时代实验：将美洲爪蟾卵细胞内不成熟的细胞核移除，然后把美洲爪蟾的成熟肠细胞的细胞核注入其中。结果发现，一部分卵依然可以发育成蝌蚪；其中的一部分蝌蚪，可以继续发育成为爪蟾。

格登的实验说明：处于高度分化状态的体细胞可以通过重编程手段发生逆向的转变，回到早期胚胎的未分化状态，且具有发育为整个成体动物个体的潜能。这一发现对当时科学界关于细胞命运不能逆转的传统认知产生了挑战，是细胞重编程领域的里程碑成果。格登的发现，也开创了一项重要克隆技术的先河——体细胞核转移技术（ Somatic nuclear transfer，简称SNT）。科学家可以用这一技术，将体细胞核转入卵细胞，使得该细胞具有重新转化为具有多能性细胞的潜能。

这一领域的突破来自于多莉羊的实验，这个实验将从成体羊身上分离出来的，并且在体外培养的乳腺细胞的细胞核，移植到去除了细胞核的羊卵内，从而产生出正常成体羊。多莉羊以及后来的探索研究表明，可以利用成体哺乳动物的细胞核来完全逆转细胞分化过程；并且暗示，这一个机制可能也适用于人类。

细胞核重编程对任何医生来说都是一个巨大的诱惑。想象一下，他们只需要一个细胞经过一段时间的培养，就可获得大量各种身体组织。这些组织又可以任意用在损伤的器官的修复上面。更妙的是，这些细胞都可以是患者本人的。医生再也不需要考虑来自其他人的细胞或者器官所带来的可能致命的免疫排斥反应了。

可惜实际操作并没有那么简单，早在上个世纪30年代，1935年诺贝尔医学生理学奖获得者汉斯·斯佩曼就发现，一种细胞要转化为另外一种细胞，需要的是周围细胞的诱导。斯佩曼发现，如果想把一个胚胎细胞培养成眼睛的晶状体，那只有在周围存在视杯细胞的情况才能发育出来。而如果你想获得视杯细胞，必须在周围有神经外胚层细胞才可以发育出来。如果你想获得一个有功能的肾脏，那么肾脏周围的各种器官组织一个也不能少。这可太邪恶了。也就是说，你得让一个完整的胎儿各种器官都发育出来了，才能够得到这个肾脏。但从一个发育完整的胎儿身上取下一个肾脏，则无异于杀人。幸运的是，日本科学家山中伸弥发现，我们也许不需要一个完整的胎儿就能够获得想要的各种细胞。

山中伸弥： 用基因技术制造出“诱导多能干细胞”

在格登42年后的2006年，山中伸弥利用逆转录病毒作为载体，将外源的4种转录因子 （它们分别是：Oct4、 Sox2、c-Myc 和Klf4）导入小鼠成纤维细胞，诱导小鼠成纤维细胞“重编程”，逆转至多能干细胞状态。这就是第一批的诱导多能干细胞——iPS细胞。

2006年6月，山中在京都出席国际生物化学与分子生物学大会时宣布，首次发现将4种基因植入小鼠的皮肤细胞可制成多能干细胞。同年8月，他在美国科学杂志《细胞》上发表了论文。为医学及生物学带来革命的诱导多能干细胞至此登场。当时正是韩国首尔大学教授黄禹锡胚胎干细胞论文造假问题败露后不久、再生医疗研究的前景陷入迷茫之际。诱导多能干细胞的出现犹如一颗星辰划破夜空，相关研究的竞争一触而发。

2007年，山中伸弥又对人的成体细胞进行了研究，获得了同样的结果。他们采用的成体细胞分别来自一位36岁女性的表皮细胞和一位69岁男性的结缔组织细胞。也在2007年同一年，美国威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森（James Thomson）团队的研究验证了山中伸弥等人的成体干细胞可以逆转的结果。汤姆森等人采用的是胎儿的皮肤细胞以及一个新生儿的包皮细胞，这些细胞也是成体细胞。不过，汤姆森等人采用的诱导基因并不完全等同于山中伸弥等人采用的基因。这两个团队都采用了Oct4和Sox2基因，而汤姆森等人采用的另两个基因是Nanog和Lin28，山中伸弥等人采用另两个基因是Klf4和c-Myc。

山中伸弥和詹姆斯·汤姆森的壮举，标志着我们可以将人的体细胞转变成类似胚胎干细胞的多能性干细胞。这项研究预示着，我们将可能利用诱导多能干细胞技术进行人类疾病研究和再生医学研究。至此，人类在将体细胞转变为干细胞的道路上实现了第一次突破。

随后的研究中，其他多个物种包括大鼠、猪和猴子等的诱导多能干细胞陆续被建立起来。这些物种的诱导多能干细胞的建立，对于转基因动物还有多能性维持机制的研究，都具有重要意义。同时，科学家成功诱导了多种遗传疾病的诱导多能干细胞。

这种通过将完全分化的细胞核重编程，不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态的诱导多能干细胞，拥有明显的优势：一是制备方法简单，只需要将几个关键的与细胞多潜能状态有关的转录因子转入体细胞并使其表达就可以了；二是它们可使用成人的细胞制成，不需要人类的胚胎，避免利用人类胚胎制造多功能干细胞引发争议；三是诱导多能干细胞可用从罹患某种疾病的患者身上提取的组织或细胞制成，这样，科学家们就可以根据该病人的基因，“量体裁衣”地为其设计治疗方案。

科学家们认为，这种利用基因技术将完全分化的细胞核重编程，不经胚胎阶段而直接逆转至多功能干细胞状态的诱导多能干细胞，在再生医学领域拥有重要的应用潜力，在建立疾病模型、药物筛选方面也将“大展拳脚”。心肌梗死，肝硬化，甚至断了手脚，都能用干细胞造出“备份零件”重新修补上，这一诱人前景早已被无数媒体或商家所描绘。比如从人的皮肤上取一点细胞，然后还原到干细胞，再对干细胞进行重新编码，就可以让这个皮肤细胞变为心脏细胞，重新植入到心脏内。这样就可以替代心脏坏死细胞，不会有排斥反应，还可以应用到帕金森综合征、脊髓损伤等疾病上。

细胞核重编程研究很像一部鸿篇巨制，过去数十年的研究帮我们翻开了这本巨著，但是对于重编程的机制我们依然感觉非常茫然。我们到现在为止还不能够完全明晰哪些因子在重编程中发挥了作用，它们之间又是如何相互作用的。因此，重编程的机制研究在很长一段时间内都会是重编程领域内的重要问题，想要完全揭示重编程的机制可能还有很长的路要走。

潜能巨大：诱导多能干细胞研究如火如荼

近年来，诱导多能干细胞的研究热潮持续高涨，并取得了令人瞩目的进展。

哈佛大学乔治·戴利实验室利用诱导细胞核重编程技术，把采自10种不同遗传病患者的皮肤细胞转变为诱导多能干细胞，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。哈佛大学另一家实验室则发现，利用病毒将3种在细胞发育过程中起重要作用的转录因子引入小鼠胰腺外分泌细胞，可以直接使其转变成与干细胞极为相似的细胞，并且可以分泌胰岛素，有效降低血糖。

2012年4月，来自宾夕凡尼亚大学医学院的科学家们，开发了一种创新的细胞核重编程技术——微RNA介导（microRNA）。利用这一新技术，研究人员首次绕开4个转录因子生成了诱导多能干细胞，并将重编程效率提高了100倍。已证实，利用这一新技术生成的诱导多能干细胞，能够分化出小鼠的大部分组织，包括生殖细胞、卵子和。在采用微RNA替代四个关键的转录因子基因之前，研究人员每重组10万个成体细胞只能获得不到20个的极少数诱导多能干细胞。而最新研究中，研究人员利用微RNA介导新技术诱导10万个人类成体细胞，生成了大约1万个诱导多能干细胞。

不过，现阶段诱导多能干细胞离医疗临床应用还有一定距离，更不能让人“返老还童”、“长生不老”。不断有科学家指出，诱导多能干细胞的发展遇到了几只“拦路虎”。首先是细胞重组的效率低，其次是基因的致癌性以及介导这些基因的病毒载体的应用。已经发现，山中伸弥和其他研究小组利用生成诱导多能干细胞的一个叫c-Myc的基因，本身就是一种致癌基因。部分原因可能就是，c-Myc不仅能促使生成干细胞，也能促成癌生长。最早的iPS细胞诱导过程中使用了病毒，而病毒插入可导致诱导多能干细胞的基因组不稳定，因此带来致癌等风险。

临床上较为迫切的需求是，能够从罹患遗传性疾病或其他疾病患者体内提取诱导多能干细胞细胞，并将其在体外重新分化，以了解疾病发展进程，或建立以细胞为基础的研究平台，进行毒性检测或药品研发。目前，已取得包括肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等疾病在内的相应人体诱导多能干细胞，并已建立长QT间期延长综合征等心血管疾病的诱导多能干细胞获取模型。此外，体外分化诱导多能干细胞模型，还可模拟一些晚发性疾病进程，如阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调及亨廷顿病等。然而，对于某些疾病，尤其是造血系统疾病，目前仍缺乏明确的体外诱导多能干细胞分化方案，从而限制了诱导多能干细胞在这些领域的研究。

在干细胞研究领域已占据权威地位的山中伸弥教授并没有驻足观赏，多年来他一直搏击在诱导多能干细胞研究的前沿领域，并不断尝试开发新的技术，致力于解决诱导多能干细胞细胞癌变和效率等问题。近日，山中伸弥领导的研究小组在最新的研究中对人类转录因子库进行了高通量筛选，从中鉴别出了一种新型转录因子Glis1，用Glis1取代c-Myc，与Oct4， Sox2， Klf4一起高效诱导小鼠和人类成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞。并证实，相比于c-Myc，Glis1诱导生成的诱导多能干细胞具有较低的致癌性。山中伸弥还打算建立治疗用诱导多能干细胞系银行，努力引介这一开拓性生物医疗技术早日进入临床。山中伸弥的计划是，到2020年建立一个包含75种诱导多能干细胞系的标准库，以匹配日本80%的人口。

可以相信，诱导多能干细胞技术最终必将成为临床上的一项常规技术，人们既可以通过它来获取患者的完整遗传信息，也可以直接制备出患者个人的组织器官，还可以在用药前先利用诱导多能干细胞对药物进行筛选和检测，也能利用诱导多能干细胞检测患者患上某种疾病或癌症的易感性和风险性。甚至还能利用诱导多能干细胞预测某项疾病预防措施对患者可能带来的效果，因而影响患者的生活方式。有科学家表示，基于诱导多能干细胞的疗法正朝临床迈进。