因“人”因“情”选用护肝药

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有效的治疗依赖于准确的诊断，但目前对于肝病，在广大基层医生中存在着一种重治疗、轻诊断的现象。许多医生只注意看肝功能化验单，看到丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AsT）升高就不究病因，盲目使用降酶药物，使得很多诸如丙型肝炎、原发性肝癌等疾病失去早期诊断与最佳的治疗机会。

按照肝功能损害状况选药

目前肝功能损害的程度判断可参照世界卫生组织（WHO）规定的标准执行（表1）。由于我国的肝病患者常合并黄疸、出凝血机制等多项异常，因而不可完全依照表1标准。一般对于普通肝损害，临床多依据ALT或AST、血清胆红素水平（TBiL）等多种肝功能指标选择药物。如正常转氨酶水平为40 Iu[≤1倍正常值上限（≤1×ULN）]，血清胆红素正常水平为≤20μmol/L（≤1×ULN），可以通过转氨酶血清胆红素升高程度判断肝功能异常程度。患者选择不同作用机制的药物，如稳定肝细胞膜药物、降酶药物、肝病辅助用药等进行组合应用。

切忌不问病情即进行大处方、人情方，盲目进行大包围的用药方式，亦不可贪快求洋，追赶时髦一味应用贵重药品、进口药品以及过量应用药品。用药品种过多、过杂、过滥易于出现不良的药物相互作用或加重肝脏负担，反而使病情加重。

肝功能的损害是一个渐进的过程，即使表现为急性肝炎的临床现象，其症状亦不像伤风感冒那样朝夕而至，其病理恢复亦需要一定时间，不会一蹴而就，因此，在治疗时，如果病情有缓解则需继续治疗。并且要耐心教育并告诫患者停药需遵医嘱，不能过急、过快地停药。。附：笔者临床常用的肝功能分层

肝功能轻微异常1×ULNa

肝功能轻度异常

可使用口服药或酌情使用针剂护肝治疗，原则上稳定肝细胞膜药物≤1种，降酶药物≤2种，肝病辅助用药≤2种。

2×ULN≤ALT（或AST）≤5×ULN，胆红素正常，可使用2种护肝药物。

ALT（或AST）>5×ULN，胆红素正常，可使用3种左右的护肝药物，亦可应用1—2种针剂静脉给药。

肝功能中度异常AIT（或AST）>5×ULN，和（或）1×ULN≤胆红素≤5×ULN。临床以使用针剂静脉治疗为主，口服药物为辅的方案，可应用稳定肝细胞膜药物≤1种，降酶药物≤2种，降黄药物≤1种，其他辅助用药≤2种，联合用药总数不超过3～4种。

肝功能重度异常肝功能指标超过上述水平者，或者有出血倾向、腹水、下肢水肿、明显皮肤黄染、严重的消化道症状，经过常规治疗5—7天仍然无好转等情况出现时，已经不适合在社区治疗，建议患者尽快转院到上级综合医院或专科医院诊疗。

按照疾病类型选药

营养代谢性疾病引起的肝损害宜以饮食调控、生活调理、减肥、控制体重、降糖降脂、合理运动为主，服用药物为辅。

对于合并明显或严重高血糖、高血脂、大量长期饮酒的患者，不控制生活饮食，仅凭经验用药，是不可能达到理想治疗目的的。

自身免疫性肝炎需应用肾上腺糖皮质激素联合硫唑嘌呤，护肝药物不是必需的。

原发性胆汁性肝硬化需应用熊去氧胆酸治疗。

肝豆状核变性应用青霉胺排铜。

肝纤维化时应用抗纤维化药物预防肝硬化的发生。

乙型肝炎、丙型肝炎患者可能并发肝源性糖尿病，其治疗宜护肝、降糖并举，单独护肝不易奏效。

按照患者病情选药

选药的基本原则为能够口服不注射，能皮下注射不做肌内注射，尽量减少静脉给药，尤其是长期静滴药物。如肝功能损害较轻，仅予口服给药即可。用药品种亦应充分把控，不可过度治疗。若肝功能改变仅仅为单项ALT轻度异常，升高幅度≤2×ULN，且临床排除了常见噬肝病毒感染及严重疾病等情况，因某种情况需要1～2周内降到正常水平，可予口服联苯双酯或双环醇，一般4—5天即可达标。

妊娠期患者：按照特殊病理生理过程选药

妊娠期间宜尽量选取治疗用途明确、作用效果优异、对胎儿安全，无“三致（致畸、致基因突变、致癌）”风险的护肝药物，治疗前充分履行告知义务，做好密切监测，一有效果就应及时减少剂量或停止应用药物。如仅仅肝脏酶学水平升高，可应用双环醇、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等药物的1—2种；伴有黄疸者加用S一腺苷蛋氨酸；如为HBV引起且HBV-DNA载量处于高水平，宜酌情于初始或妊娠3—6个月后选取妊娠安全处于B级的替比夫定、替诺夫韦或拉米夫定之一以抗病毒治疗（必要时签署知情同意书）。

老年患者：按照“三不宜”原则

老年人因多伴有其他脏器功能减退，或合并其他基础疾病已长期吃药，应用护肝药物品种宜尽量少，宜使用服用方便、对胃肠道刺激轻的剂型。避免肌内注射或长期静脉给药，以免引发其他异常。对于已经做肝、肾等脏器移植的肝病患者，尽量避免应用对免疫功能有影响的药物，如干扰素、胸腺肽类、肾上腺糖皮质激素类治疗肝病药物。治疗过程中遵循疗程不宜过长、品种不宜过滥、剂量不宜过大的“三不宜”原则，密切做好监测工作。

结核病患者：按照抗结核药的主要不良反应预防用药

抗结核药物多可导致肝损害结核病化疗时，患者肝损害发生率高达10%—20%，占所有药物性肝损害的13%。列为一线抗结核药物的利福霉素类、异烟肼、吡嗪酰胺、氨硫脲及新一代氟喹诺酮类等均有不同程度的肝损害作用，多数甚至以肝毒性作为最主要或最严重的不良反应，尤其在结核病治疗时需要大剂量、多药联合、长疗程的用药前提下。大量资料证实，应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三联抗结核治疗时肝损害发生率>23%，因此，许多患者被中断抗结核治疗。

确诊药物性肝损害后，立即停用伤肝药物临床一旦确诊药物性肝损害，宜立即停用或减少化疗组合中最可能损害肝功能的药物，如异烟肼、利福平或吡嗪酰胺，佐用护肝药物，定期复查肝功能。多数患者于停药后肝功能可恢复正常，少数仍会继续进展。

肝功能恢复后，可继续使用美国胸科学会和英国胸科协会均建议患者于肝功能恢复后继续化疗，所用药物可逐一恢复。如首先启用肝脏毒性最小的利福喷汀，3～7天后启用异烟肼；如仍可耐受，则在密切监测肝功能的前提下谨慎使用吡嗪酰胺，也可不再使用吡嗪酰胺。根据病情进展，利福平和异烟肼疗程延至9—12个月。逐一恢复抗结核药物的优点在于能够更好地评估各药物的肝脏不良反应，并判断是否继续使用吡嗪酰胺。

如果患者病情严重，停药可能导致死亡，因此，可以选择肝脏不良反应小的其他一线或二线抗结核药物，如链霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和喹诺酮类药物。

重点提示需强调的是，喹诺酮类药物目前被证明是较强的抗结核药物，肝损害风险较低，应作为停用一线抗结核药物后的重要补救方案。

由于抗结核治疗周期长，一旦发生相关性肝损伤势必降低患者依从性和抗结核治疗效果。抗结核药物的肝不良反应与药物的种类、剂量和相互作用有关。化疗前的风险评估和ALT基线检测有利于规避风险和尽早诊断，对怀疑慢性肝病的患者宜在疗程中加强肝功能监测。一旦出现相应肝损伤，立即作出相应调整。待症状消失、肝功能正常后。有序恢复抗结核治疗，同时尽量减少患者再次发生药物相关性肝损伤。

按照不同护肝作用机制选药

干扰素类具有调节机体免疫状态和抗HBV、HCV的作用。

多烯磷脂酰胆碱可稳定、保护、修复肝细胞膜，增强细胞膜对毒物刺激的抵抗能力，促进肝细胞再生，主要用于药物性、酒精性和中毒性肝病症状的改善和肝功能恢复。

硫普罗宁、还原型谷胱甘肽含有活性巯基，对多种中毒性肝炎有效，也可用于重金属中毒。

促肝细胞生长素来自于乳牛肝，能刺激正常肝细胞DNA合成，适用于急性、亚急性肝功能衰竭的辅助治疗。

水飞蓟类有解毒、抗肝细胞坏死、抑制脂肪变性等作用，广泛应用于各种肝炎，中毒性、酒精性肝病，以及脂肪肝的辅助用药等。

甘草类制剂主要含有甘草次酸，可减轻肝脏炎性反应，增加肝糖原，降低ALT水平等，广泛应用于伴有ALT升高的各种肝病，但对AST作用不满意，停药过快ALT易于反弹。

熊去氧胆酸可置换胆汁内的毒性胆汁酸盐从而改变胆汁成分，适用于一些胆汁瘀积性肝病。

腺苷蛋氨酸为肝脏代谢过程中的一种重要中间产物，具有转甲基和转硫基作用，参与肝内多种酶活动，特别适宜于妊娠期良性肝内瘀胆症，利于改善乏力、瘙痒和肝功能。

乳梨醇和乳果糖一样，在大肠内分解为乳酸和醋酸，减少肠道产氨，从而改善肝性脑病症状。乳梨醇甜味低于乳果糖，可溶解于饮料，易于被患者接受。

利福昔明在肠道不被吸收与破坏，通过局部抑菌作用，使肠菌分解产氨减少，利于肝性脑病清醒。

鸟氨酸一门冬氨酸通过参与肝脏尿素合成的鸟氨酸循环过程，加速体内有毒物质的排除，常与乳果糖联合治疗肝性脑病。

微生态制剂通过调整肠道内菌群分布和pH值，减少有害菌的过度繁殖，产生有机酸，减少氨及内毒素的吸收，作为肝硬化、肝性脑病的辅助用药。

N-乙酰半胱氨酸含有巯基，可结合毒性物质，恢复内源性谷胱甘肽，降低一些药物、毒物的肝毒性，国外多用于乙酰氨基酚（扑热息痛）过量后中毒的解救，目前国内亦用于肝细胞坏死和肝功能衰竭的辅助治疗。

还原型谷胱甘肽作为细胞内一种重要物质，参与三羧酸循环和肝脏多种酶代谢解毒，对抗结核、抗癫痫药物性肝损害，酒精性、放射性肝病的治疗有效。

按照患者的经济情况选药

由于不当应用肝毒性药物或酒精过量引起的肝损伤，可及时停用损肝物质并配合短期使用护肝药物，受损的肝功能可较快恢复，无长期用药必要，这样使患者经济负担较小。

患丙型肝炎、乙型肝炎时，在有干扰素应用指征（青壮年、有生育要求、期望在较短时间尽快控制病情）的前提下，就需要考虑患者的经济承受能力：①选择普通干扰素每日或隔日给药1次，1年疗程需要花费1.5万～2万元人民币；②选择长效干扰素派罗欣或佩乐能，仅需每周给药1次，1年疗程需要花费5.5万～6.5万元人民币。如疗程中因经济拮据而停药中断治疗，势必前功尽弃，旧病复发。口服核苷类似物治疗乙型肝炎亦存在类似问题，目前可供临床应用的4种药物阿德福韦酯平均年治疗费用约为4500元，拉米夫定4500～5500元（分国产进口2类），替比夫定9500元，恩替卡韦9500—12000元。选择药物时除考虑病情外，宜将上述费用情况告知患者，以其经济承受能力在除去日常平均开支后可连续应用2年药物为度。

专家总结

本期专题介绍了护肝药物的合理遴选知识，医生和患者都应该明白迄今尚无任何一种作用十分确切和疗效显著的护肝药物问世。现有的治疗药物临床疗效的评估均已将患者的合理休息、营养调整、失衡环节的矫正等综合处理措施包含在内，这些非药物因素对肝病的裨益早已是不争的事实。

任何一种新药，除非已经有双盲、对照、随机和多中心的疗效验证，否则均不宜过分强调与人为夸大其效用。高价者未必高效，厂商及广告宣传内容的可信度十分有限。

即便是理论上有效的药物。经吸收代谢后未必有同样作用，因人体内代谢过程十分复杂，远非任何一个实验模型可以模拟，加强或抑制其中的任一环节，对药物的最终效应都将产生难以预料的结果。肝病的选药应依据患者的不同体质因“人”因“情”灵活应用。