医用臭氧在1例淋巴瘤化疗中乙肝急发加重的应用

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[摘要] 目的:探讨医用臭氧在淋巴瘤化疗中乙肝急发加重时的应用。方法:对1例慢性乙型肝炎肝硬化同时患非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者进行化疗(CHOP方案)过程中出现乙肝病毒活动及肝衰竭(Child-Pugh评分11分),使用拉米夫定及对症支持治疗后肝功能缓解,但首次化疗结束后4个月淋巴瘤复发。美罗华及再次CHOP方案化疗2次后,肝损害加重;加用臭氧治疗(臭氧自血疗法/臭氧直肠灌注),继续完成原方案化疗。结果:1例淋巴瘤化疗中乙肝急发加重患者在原有的治疗方案中加用臭氧治疗,淋巴瘤疗效显著,未出现肝功能衰竭,肝功能有所恢复(Child-Pugh评分7分)。结论:医用臭氧能激活细胞抗氧化和清除自由基能力及改善微循环作用,具有保护肝脏,使其免于或减轻化疗药物的损害的作用。

[关键词] 医用臭氧;乙型肝炎;非霍奇金淋巴瘤;药物性肝炎

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2009)07(a)-086-03

药物尤其是化疗药物引起肝炎肝损害是临床经常遇到的问题。在有严重肝病情况下,肝脏保护与化疗形成了非常棘手的治疗矛盾,肿瘤化疗必不可少,但患者往往因化疗引起肝衰竭而死亡,这一难题始终困扰着临床医生,因为当前的保护肝脏药物不能达到预防药物性肝炎的作用。为了寻找新的解决途径,我们尝试用医用臭氧来保护肝脏,支持化疗。我们对1例慢性乙型肝炎肝硬化同时患非霍奇金淋巴瘤患者进行化疗中应用臭氧的实践与分析,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者,女,56岁,因“左下颌及颈部肿块1年”于2004年10月10日在广州某医院住院,确诊为非霍奇金淋巴瘤,B细胞来源,分别于2004年10月18日、11月8日、12月4日,2005年1月6日进行4次化疗(CHOP方案),患者曾于2004年1月检查发现“HBsAg阳性”,既往肝炎病史不详。化疗中出现明显乏力、恶心、眼黄,2005年1月30日检查ALT:1 597 U/L,AST:2 800 U/L,TBIL:224.3 μmol/L,DBIL:1 39.5 μmol/L,ALB:31.8 g/L,CHOL:2.39 mmol/L;PT:42.3 s(正常:11～13 s),于2005年2月3日转入南方医院。查体,T:36.5 ℃,精神疲惫,轻度贫血貌,胸前有数枚蜘蛛痣,无肝掌,皮肤、巩膜重度黄染,心肺无异常,腹部平软、无压痛,肝脾肋下未扪及,莫菲征阴性。HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBcAb阳性。CT:①肝硬化,腹水;②胆囊炎。入院明确诊断:①非霍奇金淋巴瘤;②慢性重型乙型病毒性肝炎,活动性肝硬化,Child-Pugh评分11分;③药物性肝炎。给予拉米夫定抗病毒、综合护肝治疗63 d,病情有所缓解后出院。出院时,ALT:36 U/L,AST:89 U/L,TBIL:139 μmol/L,DBIL:109.6 μmol/L,ALB:39.6 g/L;PT:20.4 s。HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBeAb阳性,HBcAb阳性。HBV DNA定量

1.2 方法

2005年5月23日,患者因“颈部肿块,进行性呼吸和吞咽困难20 d”再次入院。查体:贫血貌,颈前、下颌、口腔软腭部多个肿块物,质硬、活动度差、无压痛,大者7 cm×9 cm,小者2 cm×4 cm,吸气性呼吸困难,皮肤、巩膜轻度黄染,腹水征阳性。ALT:50 U/L,AST:108 U/L,TBIL:41.5 μmol/L,DBIL:31.9 μmol/L,ALB:29.2 g/L;PT:18.7 s;Child-Pugh评分9分。血常规WBC:4.0×109/L,RBC:2.66×1012/L,Hb:98 g/L,PLT:51×109/L。CT:双侧颈部多发淋巴结肿大。B超:①肝硬化图象,左肝叶弱回声光团;②胆囊炎,胆囊息肉;③腹膜后弱回声光团(淋巴结);④中量腹水。经过骨髓等检查诊断:非霍杰金淋巴瘤,Ⅳ期。患者颈部肿大淋巴结压迫气管、坐卧不宁,因口咽部肿物阻挡,无法进行气管插管,因肝功能差以及有出血的危险,气管切开比较危险,只能通过化疗使肿大淋巴结缩小。但在肝硬化、肝功能非常差基础上化疗,肝脏有进一步损伤、肝功能衰竭危险。全院会诊后确定CHOP方案谨慎化疗(环磷酰胺800 mg,表阿霉素40 mg,长春新碱2 mg),一次静脉滴注;泼尼松80 mg(美桌乐64 mg),qd,连服5 d;间歇2周,再次重复以上化疗。初次化疗前2 d予美罗华(B细胞CD20单抗)500 mg一次静脉滴注,同时积极输血小板、提升白细胞(促粒细胞生长因子)、补充白蛋白、利尿、拉米夫定等综合治疗。

2005年6月1日,美罗华500 mg一次静脉滴注,出现发热,对症治疗3 h后症状缓解,次日肿大淋巴结缩小,呼吸困难解除,随后进行首次化疗,患者出现中度乏力。

2005年6月23日,开始第2次化疗。患者反应较重,无食欲,极度疲乏,外周血三系降低,WBC:0.55×109/L,Hb:90 g/L,PLT:23×109/L。ALT:41 U/L,AST:18 U/L,TBIL:88.4 μmol/L,DBIL:53.7 μmol/L,ALB:38 g/L。

2005年7月18日,给予医用臭氧治疗(臭氧自血回输/臭氧直肠灌注,MAH+RI),自血回输臭氧浓度为30 μg/ml,臭氧直肠注浓度为20 μg/ml,每周3次。

2005年7月23日,第3次化疗,患者精神食欲良好,无明显乏力等症状。患者及主管医生感觉化疗不良反应明显较第2次化疗轻。2005年8月3日实验室检查:WBC:1.91×109/L,Hb:69 g/L,PLT:76×109/L。ALT:60 U/L,AST:57 U/L,TBIL:67.5 μmol/L,DBIL:40.1 μmol/L,ALB:38.6 g/L;PT:14.6 s。Child-Pugh评分7分。

2 结果

2005年8月16日,第4次化疗顺利完成。结束化疗时,患者肿大淋巴结缩小:0.5 cm×1.0 cm,精神食欲良好,无明显乏力症状。血常规WBC:3.0×109/L,PLT:36×109/L。2005年8月23日出院。

3 讨论

3.1 该患者及诊疗经过有以下几个特点

①中年女性,慢性乙型肝炎肝硬化基础上患非霍奇金淋巴瘤(NHL);②3个月内完成4次化疗(CHOP方案),淋巴瘤疗效显著但出现肝功能衰竭,Child-Pugh评分11分;③距首次化疗结束后4个月,肝功能逐渐有所恢复,Child-Pugh评分9分,但淋巴瘤复发;④美罗华及再次CHOP方案化疗2次后,肝损害加重;⑤加用臭氧治疗,继续完成原方案化疗,淋巴瘤疗效显著,未出现肝功能衰竭,肝功能有所恢复,Child-Pugh评分7分。有资料显示,慢性HBV感染者淋巴瘤化疗有近70%会出现肝炎肝损害[1],拉米夫定预防性抗病毒治疗,也有30%患者出现肝损害。该患者是临床常见的慢性HBV感染化疗后肝功能衰竭,具有典型代表性,经抗乙肝病毒、综合对症治疗后,肝功能有所恢复,Child-Pugh评分降低为9分。淋巴瘤复发后出现气管、食管压迫症状,又需再次化疗,2次化疗后,患者肝功能显著恶化,黄疸加深,症状反应明显。此时,在继续原化疗方案及常规综合治疗的基础上,增加了臭氧治疗,患者继续2次化疗未出现肝功能衰竭,症状和肝功能指标反而好转,Child-Pugh 评分7分。这一变化提示臭氧可能起重要作用,具有抗化疗药物肝脏保护作用。

3.2 对臭氧的基础研究显示其有以下3方面作用

①增强红细胞代谢,改善微循环作用[2];②诱导产生多种细胞因子(Cytokine),达到激活和调节免疫系统的作用[3-4];③激活细胞抗氧化和清除自由基能力[5];体内抗氧化作用的机制有:超氧化物岐化酶(superoxide dismutase,SOD)分解超量的过氧化自由基;过氧化氢酶(catalase)分解过氧化氢;谷胱甘肽超氧化物酶(qlutathion peroxidase)分解有机过氧化物;磷酸戊糖旁路代谢中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate-dehydrogenase)增加单氧酶体系的供氢体(NAD PH)形式的抗氧化还原能力。臭氧作为超氧化物能激活以上抗氧化酶,有助于清除慢性炎症过程中形成的自由基。医用臭氧这一作用可以保护器官缺血再灌注损伤[6]。大部分药物性肝损害机制是通过药物代谢产物产生超氧化物和自由基(如乙酰氨基酚、呋喃妥因、四氯化碳等)。臭氧诱导组织细胞产生抗氧化和清除自由基能力,有助于保护肝脏免于或减轻这些药物的损害。我们在乙酰氨基酚、四氯化碳肝功能衰竭动物中毒模型实验中也证实,预防性应用医用臭氧可以减轻实验狗的芗中毒性肝损伤[7-8]。

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(收稿日期:2009-06-03)