环氧化酶-2\一氧化氮合酶在胃癌中的表达及意义研究

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[摘要]　目的检测环氧化酶-2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)在正常胃粘膜及胃癌组织中的表达情况,探讨COX-2、iNOS与胃癌发生发展的关系以及作用机制。方法采用免疫组化法进行检测。结果iNOS的表达膨胀型38.4%,浸润型86.8%;高中分化40.0%,低分化84.6%;浸及浆膜层87.5%,未及浆膜层33.3%;无淋巴结转移20.0%,有淋巴结转移88.6%。COX-2的表达膨胀型53.8%,浸润型68.4%;高中分化20.0%,低分化89.7%;浸及浆膜层77.5%,未及浆膜层37.5%;无淋巴结转移40.0%,有淋巴结转移82.1%。胃癌组织中iNOS和COX-2的表达有相关性,相关系数r=0.388,具有统计学意义(P

[关键词]　胃癌;环氧化酶2;一氧化氮合酶

[中图分类号]　R735.2　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2010)21-0012-03

环氧化酶是花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶,有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-2可作为分化和生长因子,发挥类似免疫抑制剂及血管合成药物样作用,促进肿瘤的增生发展,侵袭和转移。一氧化氮(nitrieo xide,NO)是人体内的一种具有生物活性的分子,iNOS的过量表达能促进胃粘膜细胞凋亡、腺上皮细胞凋亡,导致腺体的萎缩,酸和胃蛋白酶分泌减少,则有利于亚硝胺类致癌物形成和重要胃癌前病变的发生和发展。2009年6月～2010年8月笔者检测COX-2、iNOS在胃癌组织中的表达情况,初步探讨其在胃癌发展中的作用机制以及临床意义。

1　材料与方法

1.1　材料组织标本来源于潍坊妇幼保健院普外科根治性手术切除的64例胃癌原发灶,有完整的临床资料,男50例,女14例。正常胃粘膜组织20例,均经病理证实。全部患者术前均未接受化疗和放疗。64例胃癌标本根据组织学分级分为高中分化腺癌组25例,低分化腺癌组39例,其中包括低分化腺癌18例,印戒细胞癌11例,粘液腺癌10例;根据浸润深度分为未浸润浆膜层组24例,浸润浆膜层组40例;根据有无淋巴结转移分为无淋巴结转移组20例,有淋巴结转移组44例。

1.2　试剂以及方法COX-2、iNOS克隆抗体购于博士德生物技术有限公司,用免疫组化法检测。

1.3　阳性结果判定标准阳性:有棕黄色颗粒且染色强度高于背景的非特异性着色为阳性细胞。阴性:细胞浆无染色或与阴性对照一致。在10 x40倍显微镜视野下将玻片分为5个区,每个区中连续观察100个细胞,平均个数作为计量值。根据相关文献,以阳性细胞数所占比例(5个高倍视野)分为:(-)为着色细胞50%。

1.4　统计学处理应用SPSS10.0软件包对资料进行统计学处理,定性资料进行卡方检验,并行Spearman等级相关进行相关性分析,检验水准为a=0.05。

2　结果

正常胃粘膜组织可见COX-2阳性表达,胃癌组和淋巴结转移组的COX-2的表达程度明显强于邻近正常胃粘膜组(P

3　讨论

胃癌的发病机制非常复杂,多种致癌因素在不同的阶段可作用于不同的基因,导致基因结构以及表达水平的改变。COX-2增高可能为胃肠道肿瘤形成的早期事件。Guo等研究了31例幽门螺杆菌(Hp)阳性胃癌患者,其中26例出现COX-2过表达,18例血清抗细胞毒素相关蛋白A(cagA)阳性患者的表达明显高于13例cagA阴性患者,表明HpcagA阳性菌株与COX-2关系密切。Zarrili等的研究表明感染可上调COX-2的表达,认为在形成胃癌的多阶段过程中,COX-2的高表达可能有重要作用,COX-2的特异性抑制剂有可能用于Hp根除失败者或胃癌发生的高危人群。Sung等研究表明,COX-2在胃癌中的表达明显高于癌前病变组。COX-2过表达可增加前列腺素E2(PGE2)的合成,而PGE2诱导细胞增殖并刺激Bcl-2蛋白表达,后者可抑制细胞凋亡,使细胞增殖和凋亡失衡,从而促进肿瘤的发生。Akhtar等研究表明COX-2启动子的去甲基化导致COX-2的过表达,并且促进Hp相关性胃癌形成。Warn―bura等认为Hp诱导COX-2的异常表达导致胃上皮细胞动力学异常,在胃肿瘤形成中起重要作用。本研究结果显示,COX-2在胃癌中的表达阳性率明显胜过正常胃粘膜组,且与淋巴结转移,病程进展显著相关。因此,临床上使用选择性的COX一2抑制剂用于肿瘤治疗的有效性值得进一步研究。

在正常生理情况下iNOS一般不表达。当机体受到微生物等的侵犯时,产生非特异性免疫,胃肠道粘膜上皮细胞、固有层中的各种炎症细胞、血管内皮细胞被内毒素或T细胞激活,iNOS表达增强,其产物NO增多。如NO的免疫防御功能过强,大量的NO与超氧阴离子作用,产生具有细胞毒性的分子,造成自身正常组织损伤。Elizabeth等的研究亦证实在胃癌中,iNOS、过氧化亚硝酸盐、硝基酪氨酸表达增高,Sakaguchi等的研究表明:iNOS、过氧化亚硝酸盐及巨噬细胞免疫活性(Hp能诱导巨噬细胞iNOS表达)在消化性溃疡中明显增强,且随溃疡愈合、iNOS活性显著降低。本研究也显示,iNOS在胃癌的发生发展中起了重要的作用。

根据Correa提出的胃癌多步骤发生发展模式,胃癌始于慢性活动性胃炎、胃萎缩、肠化生、异型增生,最终形成肿瘤,但其机制还待探讨。本实验发现iNOS与COX-2的表达成正相关,可能是NO促进了COX-2的表达,NO通过产生的自由基以及抑制COX-2的失活,延长了COX-2的半衰期,另一种可能是NO与超氧化物反应的产物过氧化亚硝基可引起膜脂质过氧化,可使细胞释放花生四烯酸,促进了COX-2的产生。故两者在胃癌发生发展中起到了协同作用。