高血压左室肥厚研究进展

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中图分类号：R544.1　R255.2　文献标识码：A　文章编号：1672-1349(2007)12-1224-04

高血压(EH)左室肥厚(LVH)是指由于高血压导致左室重量增加，包括心肌细胞肥大、结缔组织增生、细胞体积增大而细胞数目无变化。LVH可发生一系列的细胞生化、超微结构、心肌能量代谢、舒张功能及供血变化，最后导致心功能恶化。LVH一方面是心脏的适应性肥厚，是一种代偿机制；另一方面它又是心血管事件一个独立的危险因素。随着高血压LVH进展，冠状动脉储备功能减低，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明显上升。

1 左室肥厚诊断标准

1．1　X线检查 胸部平片测量心胸比例，正常应小于0.5，若大于0.5则提示心脏扩大，再从心影外形看是否左室扩大，左室扩大心影应呈向左下扩大。

1．2 心电图 心电图主要表现为心前区导联V5导联R波增高，V1导S波加深，RV5+SV14.0 mV。另外标准体导联I导R波增高，Ⅲ导S波加深，RI+SII≥2.5mV。单极肢体导联aVL导R波增高＞1.2 mV，aVF导R波增高＞2.0mV，电轴左偏。

1．3　超声心动图 目前，国内外对LVH的诊断多以超声心动图为主，测量方法采用美国超声心动协会(ASE)推荐的测量方法，即测量左室末期内径(LVDd)、舒张期左室壁厚度(PWT)及室间隔厚度(IVST)。根据Devereux等校正公式计算左心室质量LVM)和左心室重量指数(LVMI)，计算公式为：LVM(g)=0.8×1.04[(Ivsr+PWT+LVDd)3-LVDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；BSA(体表面积，m2)=0.006×身高+0.013×体重(kg)-0.1529。超声心动图诊断LVH的标准(根据美国超声心动协会推荐)：(DIVST≥12mm，②PWT≥12mm，③LVMI≥125g/m2(男)、110g/m2(女)。

2 LVH发病机制和因素

2．1 压力和容量负荷 高血压时，周围血管阻力增加，心脏压力负荷过重，刺激心肌纤维蛋白合成，心肌细胞体积增大，肌节增多，伴间质增生，导致心室肥厚。有研究表明，这一过程中存在一种力学传递机制，包括：①膜牵引敏感的离子通道机制；②细胞变形传导机制。已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原及血管紧张素酶mRNA表达增加，并使正常存在心肌组织中的细胞因子、生长因子从无活性状态游离出来，或从细胞内释放，或表达上调，而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压病病人同时存在容量超负荷，使舒张期室壁与肌节应力增高，心肌细胞内肌节增多，肌节以串联形式相连，肌细胞长度增加。按Frank-Starling定律，舒张期心肌纤维长度增加，必然引起收缩力的增加，故扩张也可导致肥厚，表现为心腔扩大，出现离心性肥厚。

2．2　B型利钠肽(BNP)、高敏C反应蛋白(ks-CRP) BNP是由32个氨基酸构成的肽，在心室壁张力增加时主要由心室肌释放。具有扩张血管、利尿、利钠、抑制醛固酮分泌及交感神经活性等广泛的心血管作用，较A型利钠肽(ANP)能更敏感地反映心功能状态。Berger等研究证明，BNP测定有助于EH病人LVH的早期诊断，可作为判断抗高血压药物逆转左室重构作用和评估EH病人的预后的指标，并作为EH病人发生猝死的独立预测因子。2003年欧洲制定的新的高血压指南中强调hs-CRP作为心血管疾病分层的危险因素。多项研究表明EH合并LVH组的hs-CRP水平明显高于无LVH组。葛良清等通过研究发现，LVM[与BNP及hs-CRP水平分别呈独立正相关，且BNP与ks-CRP水平呈直线正相关。

2．3 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、转化生长因子β1(TGF -β1) 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统中的一种主要生物活性成分。最近研究证实，AngⅡ可以促进心肌纤维细胞早期反应基因C-fos等的表达，加速其增殖；促进纤维化相关癌基因如C-fos，C-jun，Egr-1，纤维连接基因等的表达，从而促进心肌纤维化的形成。TGF-β1是由两个结构相同或相近的相对分子质量为12.5×10β1亚单位借二硫键连接而形成的双体结，是最重要的促纤维化细胞因子之一。张玮等将 1级、2级高血压病病人，包括左室肥厚、非左室肥厚(NLVH)和老年健康人对照，结果高血压LVH组血清AngⅡ，TGF-β1均明显高于正常对照组及高血压非左室肥厚组。

2．4 细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是由遗传决定的生理性死亡。近年来的研究表明，心肌细胞的凋亡参与高血压LVH的病理生理过程。高血压时，心肌和内皮、平滑肌细胞异常凋亡，一些散在的、选择性心肌细胞首先凋亡，释放三磷酸腺苷(ATP)，又进一步刺激邻近的心肌细胞凋亡，形成恶性循环，凋亡心肌被胶原纤维取代，产生心肌纤维化、心肌肥厚。

2．5 基因改变 EH病人左室重量的增加具有遗传的倾向，但原因还不十分清楚。Franmingham心脏研究认为遗传可解释小量但具有一定比例的LVH的变化，其中包括基因和环境因素的影响。现已证实编码在G蛋白的p3－亚单位基因的825T等位基因(GN63－825T)能提高G蛋白的激活和促进细胞生长和增生。Pceh证实GNT-63等位基因与LVH显著相关，并独立于年龄、平均动脉压(MBP)、LVMI和酒精消耗量。近年人们发现血管紧张素转化酶(ACE)基因第16内含子中存在287bp的插入／缺失多态性(I/13)，且已证实此多态性与血浆ACE水平显著相关，DD型平均血浆ACE水平升高。其次为ID型，Ⅱ型最低。

2．6 胰岛素抵抗(insulin res，istance，IR) EH病人中普遍存在IR和高胰岛素血症，提示IR可能是高血压的发病机制。有研究表明高胰岛素血症病人左室重量指数明显升高，IR与LVH呈正相关，说明其参与高血压LVH的形成。其可能的作用机制是胰岛素使血管壁蛋白质合成增加，血管壁增生肥厚；由于胰岛素介导的骨骼肌血管扩张受抑。左心室后负荷增加，心脏负荷过重，从而导致心肌肥厚；同时还可兴奋交感神经系统，通过儿茶酚胺来诱导心肌蛋白合成；此外，高胰岛素血症通过影响原癌基因C-fos表达而促进血管平滑肌细胞DNA的合成和增

殖，参与LVH的形成。

3 LVH西医治疗

3．1 以肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAS)为靶向目标的抗高血压药物 随着对RAS系统研究的不断深入，作用于RAS系统的抗高血压抑制剂正发挥广泛、有效的作用，为EH病人提供更多选择。迄今为止，以RAS系统为靶向目标并能够逆转LVH的药物如下：①肾素抑制剂；②血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；③血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，醛固酮受体拮抗剂；④中性内肽酶－血管紧张素转化酶双重抑制药(NEP-ACE)。

3．2 β受体阻滞剂 ASCLIF试验和Lindholm等的荟萃分析结果，仅通过阿替洛尔本身的临床作用表现欠佳就否定整类药物不适合于一线降压药是不科学的。新近的研究显示卡维地洛、普奈洛尔和阿替洛尔在降压的同时，通过负性机制，降低心脏交感神经兴奋和血浆肾素活性，延长舒张期，改善左室充盈和增加舒张末容量，从而改善左室的总体舒张功能；抑制内皮素－1的合成，逆转LVH。

3．3 内皮素受体拮抗剂 内皮素是由血管内皮细胞合成释放的生物活性肽，其除具有强烈的血管收缩作用外，尚能促进其他血管收缩物质5－羟色胺、AngⅡ等的释放，并能促进血管平滑肌和心肌细胞大增殖。有研究表明选择性内皮素受体拮抗剂达卢生坦和非选择性的内皮素受体拮抗剂波生坦均能够有效的降低高血压病人的血压，成功地减弱LVH和心肌纤维化，与ACEI合用可能具有协同作用。

3．4 钙离子拮抗剂(CCB) 心肌细胞内钙离子不仅是影响心肌收缩和舒张功能的重要离子，而且还是介导细胞内磷酸肌醇系统信息传递的重要信使，因此高血压心肌细胞内钙离子超负荷可能介导了心肌肥厚的发生和发展且组织局部AngⅡ的作用依赖于细胞Ca2+水平，而CCB通过减少细胞Ca2+而阻断AngⅡ的作用。已有国外学者试验证实，ACEI与CCB对左室肥厚的逆转作用相似。硝苯地平控释片通过减低细胞内钙离子浓度而达到阻滞AngⅡ的作用，使LVH逆转。

4 LVH的中医理论

4．1 LVH病名 祖国医学中无原发性高血压左室肥厚的病名，一般归属于“眩晕”“头痛”“耳鸣”“心悸”“肝风”“头风”“中风”“痰饮”“水肿”“风眩”等疾病范畴。范金茹等参照

4．2 LVH病因病机 中医认为高血压LVH的病因多与情志失调、饮食不节、阴阳偏盛偏衰、内伤虚损等有关。杨维华等认为高血压LVH的病机为由风致瘀，由瘀生水，关键在于瘀，心脏经隧不畅，水液输布失常，则是本病由左心室向心性肥厚向离心性肥厚、心功能代偿期向失代偿期转化的病理过程。刘劲松等认为：高血压LVH为全身阴阳失衡向心系阴阳失衡，继而心之体用失常。所谓心之体指心肌肥厚，心之用指心之君火和心包相火。肝、肾、心、心包四者与之关系最为密切。心包相火失藏是其核心机制，肝木失调为其中心环节，肾为其根本，而痰湿、水饮、瘀血为贯穿始终的病理。从而提出高血压LVH的“心之体用失常”学说。王振涛等根据多年临床经验认为高血压LVH和颈动脉粥样硬化的出现。多发生在病程较长和血压控制不良的病人，也就是高血压Ⅱ期、Ⅲ期，长期的阴阳失调、气血逆乱导致病理产物瘀血、痰浊的产生，这也符合中医学“久病人络”的理论。董昌武提出LVH形成是一适应性过程，表现为心脏增生性损伤，类似中医的“积”。

4．3 LVH辨证分型研究 从整体考虑，高血压与LVH处于同一机体环境中，因而辨证具有同一性。因此高血压LVH的辨证分型多参照高血压辨证分型原则。古炽明等通过对5027例EH病病人，临床证型的文献回顾分析，发现在临床辨证中，阴虚阳亢证是最常见的证型：其次为肝肾阴虚证、肝火亢盛证、痰湿壅盛证、阴阳两虚证。宋红普等通过研究原发性高血压病人体质，发现高血压人群具有以下特点：有近三分之一的人具有肾精亏虚的特点；约五分之一的人具有郁滞、紧张、滓亏、内热、虚寒和气虚的特点；不同体质类别之间差别较小；EH病入人群体质构成复杂，总体上以“虚”和“郁”为主。马彦平等认为本病的病机特点为本虚标实，气虚血瘀贯穿疾病的全过程。虚则表现为气虚、阳虚、阴虚；实则主要由虚而导致的瘀血、气滞、痰阻等。把本病分为气虚血瘀、脾虚痰浊夹瘀、心肾阳虚夹瘀、气阴两虚夹瘀、心肾阳虚、气滞血瘀、痰浊瘀阻七型。黄飞翔等采用超声研究探讨高血压LVH以阴虚阳亢证与痰湿壅塞证占多数，而肝火亢盛证与阴阳两虚证占少数。EH所致的LVH以向心性肥厚为主，向心性重塑与离心性肥厚为次，而肝火亢盛证以正常构型及向心性重塑为主。说明心脏靶器官受累较轻，痰湿壅塞证以离心性肥厚与向心性肥厚为主。

5 LVH中医治疗

Kyoko等发现丹参酮A磺酸钠可抑制AreⅡ对心肌细胞的致肥厚作用。郭自强等发现丹参素能抑制AngⅡ引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，其效果与AngⅡ受体1型阻滞剂氯沙坦相似。程俊彦等发现丹参能抑制自发性高血压鼠(SHR)LVH的形成。并使心肌组织AT1R表达减少，据此推测丹参可能通过减少SHR心肌ATlR表达阻断AngⅡ的作用，进而抑制蛋白激酶C(PKC)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)系统的激活；降低心肌细胞内的钙离子水平；抑制原癌基因C-fos、C-jun、C-myc等表达：抑制心肌成纤维细胞的增殖和胶原合成等机制来预防LVH。刘建斌等研究发现钩藤对SHR的LVH的逆转作用，实验还观察到钩藤治疗组心肌组织中原癌基因C-fos的表达明显受到抑制，已肥大的左室明显缩小，透射电镜下的超微结构已基本恢复正常。李运伦用黄连清降合剂(由黄连、钩藤、泽泻、芦荟组成)治疗高血压LVH43例，以卡托普利为对照组，6周为1个疗程。结果显示黄连清降合剂不但能降低血压，改善症状而且在试验组治疗后LVM和LVMI明显下降，与对照组比较有显著意义。符德玉等观察了活血潜阳方(丹参、水蛭、钩藤、石决明)治疗30例阳亢血瘀型高血压病LVH病人，并设西拉普利30例为对照组，疗程半年。两组对心悸、胸闷、头晕、头痛症状的改善率均为50％以上，前者优于后者：活血潜阳对乏力、口干的改善率均达46％，也明显优于西拉普利组。活血潜阳方降压疗效低于西拉普利，但对临床症状的改善和LVH的逆转作用显著优于西拉普利，治疗后活血潜阳中药能显著降低舒张期室间隔厚度及左心室重量指数。莫霄云等观察活血化瘀利水中药复方(由丹参、茺蔚子、车前子、夏枯草组成)对自发性高血压大鼠的血压和LVH的影响。结果显示该中药制剂配合西药硝苯地平能降低自发性高血压大鼠的血压，并可降低血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平等作用。提示活血化瘀利水中药复方具有良好的协同降压作用和降低血清HA、PCⅢ水平等作用，可能具有逆转高血压LVH的作用。

6 展 望

LVH是高血压病的重要心脏病理改变，也是抗高血压治疗的重要目标，但目前有关这方面的研究尚存在一些不足，还需在下列方面改进：①LVH的发生机制尚未完全阐明。可结合分子生物学，基因学以及病理学等相关学科的知识从多个角度来研究LVH的发病机制。②LVH诊断的准确性和统一性有待提高。在临床方面，应加强严格设计，加强大样本、随机对照、长期随访的研究。加强系统性和完整性，避免同一水平的重复研究，造成人力和物力资源的浪费。③实验研究方面应当加强活血、祛痰、潜阳药逆转LVH的相关基因表达的研究，并明确活血祛痰治法对心、脑、肾等脏器的保护作用如何。

作者简介：谭元生(1962―)，男，毕业于湖南中医药大学，主任医师，教授，硕士研究生导师，医学博士，现工作于湖南中医药大学第一附属医院(邮编：410007)；李明舒，工作于湖南中医药大学。